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基于自组装糖肽缀合结构的佐剂筛选与发现

自然界存在大量具有生物活性的糖类化合物,然而其大多结构复杂且不均一,极大限制了其生物学功能研究和生物医学应用。近日,北京大学董甦伟点击查看介绍)团队以自组装多肽作为骨架结构搭载寡糖,构建出一系列能够形成均一纳米结构的糖肽缀合物,从中发现了具有免疫刺激活性的新型糖类化合物(图1)。

图1. 自组装糖肽缀合物形成具有免疫刺激活性的纳米结构。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


近年来,诸多天然多糖被发现具有免疫调控活性,具有开发成为疫苗佐剂的潜力。然而受限于多糖结构的异质性,其构效关系难以阐明,质量控制困难,应用于临床还面临极大挑战。因此,发展合成改造方便、能模拟天然糖链结构与相应糖受体结合、进而发挥其生物活性的糖类化合物,具有重要意义。


北京大学团队基于具有自组装特性的苯丙氨酸二肽结构,系统评估和优化了其衍生的糖肽序列,从中筛选出了能够搭载多种O-连接或N-连接寡糖、形成稳定纳米结构的自组装糖肽缀合物(图2)。其中搭载O-寡甘露糖的缀合物能够形成纳米条带结构;透射电子显微镜、圆二色谱等实验结果表明,所形成的纳米结构形貌一致性和结构稳定性良好。

图2、自组装糖肽缀合物的序列以及可搭载的寡糖结构。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


表面等离子共振实验(SPR)结果显示,通过糖肽缀合物的自组装,能够有效将寡甘露糖的结构差异通过簇效应进行放大,进而在与多种C型凝集素受体(CLRs),包括FIMH、langerin、DC-SIGN、MR、Dectin-2等的结合实验中,表现出不同强度的亲和力(图3)。其中分别由α-1,2-α-1,3连接和α-1,6-α-1,6连接的甘露三糖衍生得到的组装体F3m2和F3m5,与多个CLR受体蛋白都有较强结合,并且在细胞实验中展现出良好的免疫刺激活性。在以OVA蛋白作为模型抗原进行的小鼠免疫学实验中,多种甘露糖型的自组装糖肽缀合物均表现出提升机体免疫响应的能力,尤其是两种含甘露三糖F3m2和F3m5的组装体,能够安全有效地引起强烈体液免疫和中等强度的细胞免疫响应,各项指标与阳性对照铝佐剂组相比具有相当甚至更优的效果(图4)。

图3. 甘露寡糖多肽缀合结构组装体与不同CLR蛋白的结合能力评估。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


图4. 甘露寡糖多肽缀合结构组装体在小鼠体内的疫苗佐剂效力评估。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


该工作发展了一类易于合成和改造、可用于评估寡糖结构活性关系的自组装糖肽缀合物,可直接应用于细胞水平和动物模型的评估,为探究糖类结构的生物学功能、拓展其生物医学应用提供了新的策略。


这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,文章的第一作者是北京大学博士研究生王标刘思瑾


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Facile Preparation of Carbohydrate-Containing Adjuvants Based on Self-Assembling Glycopeptide Conjugates

Biao Wang, Sijin Liu, Haoting Li, Weidong Dong, Haiyun Liu, Jun Zhang, Chao Tian, Suwei Dong

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202309140


董甦伟研究员简介


董甦伟,博士,北京大学研究员、博士生导师,药学院化学生物学系主任、天然药物及仿生药物全国重点实验室课题组长。入选国家高层次青年人才、北京市优秀青年人才。长期致力于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的合成及改造,以第一作者或通讯作者身份在Science、Nat. Chem.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、PNAS、Adv. Sci.等学术刊物发表多篇学术论文;作为负责人获国家自然科学基金优秀青年基金项目、北京市自然科学基金杰出青年基金项目等资助。先后获得 “中国药学会-施维雅”青年药物化学奖、中国化学会糖化学青年学者奖等奖励。


https://www.x-mol.com/university/faculty/59476 


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