Angew. Chem.：金属-配体协同增强策略用于开发铁死亡诱导的茂基铱免疫激动剂

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化（LPO）驱动的程序性细胞死亡形式。这种独特的细胞死亡机制特征将其与其他调节性细胞死亡方式区分开，使铁死亡能够规避细胞凋亡/坏死性凋亡抵抗。更关键的是，经历铁死亡的癌细胞通常伴随着有利于诱导免疫原性细胞死亡（ICD）的损伤相关的分子模式（DAMPs）的释放，进一步促进树突状细胞（DC）的成熟，增强CD8⁺ T细胞对肿瘤的侵袭。然而，由于摄取效率低或免疫原性低，通过诱导铁死亡发挥抗肿瘤免疫作用的化合物报道很少。

近日，南京师范大学刘红科教授、薛旭玲副教授团队与中山大学毛宗万教授、吴超医生团队合作，通过金属-配体协同增强（metal-ligand synergistic enhancement，MLSE）策略，开发出高效的免疫激动剂Ir-Bet，协同诱发铁死亡。MLSE策略不仅保留了天然产物白桦脂醇的药理学功能，提高其成药性，大大减少了金属的副作用，同时还提高了金属药物的抗癌活性，最终实现了最佳协同效应。MLSE策略为开发高效金属基免疫化疗剂提供了一种新思路。

图1. Ir-Bet作用机理示意图

如上图所示，基于金属-配体协同增强（MLSE）策略，将具有潜在免疫调节活性的天然产物白桦脂醇（Betulin）引入到环戊二烯基金属铱（Ir-Cp*）结构骨架中，制备了一种有效诱导铁死亡的非铁基免疫激动剂Ir-Bet，并系统研究了配合物Ir-Bet的作用机制。研究表明，Betulin与Ir-Cp*结合后，不仅显著提高了对肿瘤细胞的抗增殖活性，而且诱导了对肿瘤细胞的铁死亡能力：一方面通过抑制PI3k/Akt/mTOR信号通路介导铁自噬和铁稳态调节机制，促进核受体共激活因子（NCOA4）介导的铁蛋白（Ferritin）降解，提高胞内游离的亚铁离子；另一方面催化还原性生物分子如NADH与GSH氧化，实现低剂量协同增强铁死亡。此外，Ir-Bet有效激活NF-κB信号通路，诱导发生免疫原性细胞死亡（ICD），促进抗肿瘤免疫。体内疫苗接种实验也验证了Ir-Bet可在小鼠活体水平增加细胞毒性T细胞（CTLs）/调节性T细胞（Tregs）的比例，进一步证明了Ir-Bet具有理想的抗肿瘤和免疫原性作用，有望成为新一代的金属基治疗性肿瘤疫苗（图2）。

图2. Ir-Bet激活抗肿瘤免疫

相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，南京师范大学博士研究生吕梦迪和中山大学化学学院特聘副研究员郑越为论文的共同第一作者，南京师范大学（第一通讯单位）的刘红科教授、薛旭玲副教授、中山大学毛宗万教授和中山大学附属第一医院吴超医生为论文的共同通讯作者。特别感谢南京师范大学和中山大学提供的研究平台、国家基金委基金项目等支持。

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Evoking Ferroptosis by Synergistic Enhancement of a Cyclopentadienyl Iridium-Betulin Immune Agonist

Mengdi Lv,⁺ Yue Zheng,⁺ Jian Wu, Zhengqi Shen, Binglian Guo, Guojing Hu, Yuanlei Huang, Jingyue Zhao, Yong Qian, Zhi Su, Chao Wu,* Xuling Xue,* Hong-Ke Liu,* Zong-Wan Mao*

Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202312897

导师介绍

刘红科

https://www.x-mol.com/university/faculty/11748 

毛宗万

https://www.x-mol.com/university/faculty/15322