Science：百年难题终得解，合成含氟物不用HF

含氟化学品在冶金工业、锂离子电池、电子产品、含氟聚合物、制冷剂、农用化学品和药物化学中具有广泛的应用，而且目前这些化学品中所有的氟原子均源自自然界中常见的矿物——萤石（也称氟石，主要成分为氟化钙，CaF₂）。两百多年以来，人类利用萤石中氟资源的主要方式还是1771年C. W. Scheele等报道的方法——萤石（CaF₂）和硫酸在严苛条件下反应制备氟化氢（HF），基于这种这种剧毒且腐蚀性强的气体再制备各种氟化试剂（图1A）。显而易见，这种工艺耗能大且具有巨大的安全风险。相比之下，若直接以萤石为氟源来构建C-F键，不仅可以避免HF的产生，而且可以极大地提高氟资源的利用率，从而减少能源需求、简化工艺、提高安全性。然而，目前以萤石为原料构建含氟化学品的例子极为稀少，这主要是因为CaF₂具有高晶格能（ΔU_L=2640 kJ mol^-1），水中溶解度很差且在有机溶剂中几乎不溶，仅有的例子包括：1）在极其严苛的条件下合成LiPF₆、PF₅、POF₃或Ca(SO₃F)₂；2）用碱石灰和HF合成多孔CaF₂，在200 ℃下可将α-氯醚转化为α-氟醚。此外，尽管可溶性CaF₂配合物已被制备并表征，但并没有关于其参与有机氟化反应的报道。

近日，英国牛津大学Véronique Gouverneur和Michael A. Hayward等研究者受到自然界中磷酸钙生物矿化过程的启发，在机械化学条件下用K₂HPO₄活化CaF₂并得到新的无机盐——Fluoromix，可作为亲核氟化试剂合成一系列磺酰氟、α-氟酮、α-氟酯、α-氟酰胺、苄基氟化物、烷基氟化物和(杂)芳基氟化物，从而成功地实现了从酸性萤石直接生产含氟化学品（涉及C-F键和S-F键的构建）（图1B）。机理研究表明Fluoromix的成分是K₃(HPO₄)F和K_2-xCa_y(PO₃F)_a(PO₄)_b 。相关成果发表于Science 上。

图1. 萤石为原料合成含氟化学品。图片来源：Science

磷酸钙生物矿化对骨骼和牙齿的形成以及其他病理性钙化过程至关重要，这为作者的初步研究提供了灵感。他们于是研究了CaF₂在无机磷酸盐存在下的反应性，即用磷酸根离子取代CaF₂中的氟离子并形成一种可能的钙化物——Ca₃(PO₄)₂（ΔU_L=3534 kJ mol^-1/Ca²⁺），初步研究表明将CaF₂与磷酸盐和各种底物置于一系列条件仅观察到痕量产物。进一步优化发现液相化学并不能取得很好的效果，这或许还是与CaF₂糟糕的溶解度有关，为此作者将注意力转向不依赖反应物溶解度的机械化学。具体而言：作者以4-甲苯磺酰氯（TsCl）为模板底物、CaF₂（5 equiv）为氟源并将其置于15 mL不锈钢研磨罐中，同时在30 Hz下使用一个不锈钢球（4 g）进行机械研磨，但是反应1 h后并没有获得4-甲苯磺酰氟（TsF，1）；相比之下，用KF（1.1 equiv）代替CaF₂后则能以>95%的产率获得TsF（1）。然而，在K₃PO₄（2 equiv）或K₂HPO₄（2 equiv）的存在下使用CaF₂（5 equiv）进行反应时，分别以7%和17%的¹⁹F NMR产率获得TsF（1），但K₂HPO₄并不能促进反应。进一步研究发现在加入TsCl之前将CaF₂（4 equiv）和K₂HPO₄（2 equiv）研磨3 h，然后再将混合物研磨3 h便能以66%的产率获得产物1。由于TsCl和TsF在这些条件下都发生了部分降解，因此作者改进了上述方案，即用K₂HPO₄（4 equiv）研磨CaF₂（4 equiv），并将所得粉末溶于tBuOH（0.25 M）中于100 °C进行氟化反应，可以81%的¹⁹F NMR产率获得产物1。值得一提的是，用酸性萤石代替合成试剂级CaF₂同样有效。此外，用K₂HPO₄（总共2.5 equiv）在35 Hz下连续球磨酸性萤石（1 equiv）得到氟化试剂（Fluoromix），Fluoromix在H₂O（2 equiv）的存在下进行反应可以86%的分离产率获得产物1。

图2. 底物拓展。图片来源：Science

在最优条件下，Fluroromix表现出良好的反应性，以高达98%的产率为药物化学、化学生物学和材料科学等领域提供了多种磺酰氟化物（2-25，图2），包括：多用途含氟化学品乙烯磺酰氟（ESF，19）、抗生素药效团NBSF（10）、酶抑制剂（20-25）以及脱氧氟化试剂PyFluor（17）和SulfoxFluor（18）。另外，作者发现Fluroromix还可用于构建C(sp³)-F键，其在18-crown-6的存在下合成了一系列苄基氟化物、烷基氟化物、α-氟酮、α-氟酯和α-氟酰胺（26-45），产率高达91%。最后，作者还将该方案应用于C(sp²)-F键的构建，其可以在DMSO为溶剂的条件下实现(杂)芳基氯化物的氟化，并以中等的产率获得(杂)芳基氟化物（46-51），这些是药物分子和农用化学品的有价值合成砌块。

图3. 机理研究。图片来源：Science

最后，作者进行了一系列实验来探究Fluoromix的组成以及其进行氟化反应的机制（图3），具体而言：1）将Fluoromix置于D₂O中搅拌、离心并用¹⁹F NMR检测上清液，结果显示-121.9 ppm的信号为氟化物，而第二个¹⁹F峰[(δ)= -73.8 ppm，¹J_P-F= 864 Hz]是FPO₃^2-的特征峰。此外，³¹P NMR谱中δ= 2.7 ppm是HPO₄^2-的特征峰，而δ = 1.1 ppm（¹J_P-F = 864 Hz）则是FPO₃^2-的特征峰；2）用K₂HPO₄球磨CaF₂后得到的物质很稳定，利用粉末X-射线衍射（PXRD）进行非原位分析并确定新的晶相为K₃(HPO₄)F和K_2-xCa_y(PO₃F)_a(PO₄)_b以及残余的CaF₂晶体，同时未检到结晶氟磷灰石[Ca₅(PO₄)₃F]；3）机械实验结果表明KF与K₂HPO₄球磨后形成了新的晶相X_(K)（图3A），其存在于Fluoromix中，为K₃(HPO₄)F（图3B、3C），其与K₃(PO₃F)F和K₃(SO₄)F同结构；4）在优化的液相条件下，作者以TsCl为模板底物研究了独立制备X_(K)的反应性，结果显示X_(K)是一种与Fluoromix相当的高效氟化试剂（图3D）；5）用CaHPO₄进一步球磨X_(K)（K₃(HPO₄)F）得到了一种新物种Y_(KCa)，也存在于Fluoromix中（图3A、3B），并且其包含具有K⁺和Ca²⁺的K_2-xCa_y(PO₃F)_a(PO₄)_b，同时在拓扑上与报道的K₃CaH(PO₄)₂结构密切相关；6）D₂O中Y_(KCa)的¹⁹F NMR谱显示FPO₃²⁻的共振（δ= -73.9 ppm, ¹J_P-F= 865 Hz）以及归因于氟化物（δ= -122.2 ppm）的信号，而作为氟化试剂，Y_(KCa)的性能明显低于Fluoromix（图3D）。总的来说，上述研究对Fluoromix的组成和反应性进行了深入了解，并表明组分X_(K)是优于Y_(KCa)的氟化试剂。

总结

牛津大学研究团队在机械化学条件下用K₂HPO₄活化CaF₂并得到新的无机盐——Fluoromix，可作为亲核氟化试剂直接构建C-F键和S-F键，从而实现从酸性萤石生产含氟化学品的直接转化。机理研究表明Fluoromix的成分是K₃(HPO₄)F和K_2-xCa_y(PO₃F)_a(PO₄)_b 。Gouverneu教授称，“直接使用CaF₂进行氟化是该领域的圣杯，多年来人们一直在寻找解决这个问题的办法。” ^[1] 这项研究有助于化工生产向着可持续工艺过渡，减少或消除对环境的有害影响。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Fluorochemicals from fluorspar via a phosphate-enabled mechanochemical process that bypasses HF

Calum Patel, Emy André-Joyaux, Jamie A. Leitch, Xabier Martínez de Irujo-Labalde , Francesco Ibba, Job Struijs, Mathias A. Ellwanger, Robert Paton, Duncan L. Browne , Gabriele Pupo, Simon Aldridge, Michael A. Hayward, Véronique Gouverneu

Science, 2023, 381, 302-306.  DOI: 10.1126/science.adi1557

参考资料：

1. Breakthrough method for hazard-free production of fluorochemicals

https://www.chem.ox.ac.uk/article/breakthrough-method-for-hazard-free-production-of-fluorochemicals 

（本文由吡哆醛供稿）