乏氧开关实现叠氮基TLR7/8激动剂前药的肿瘤选择性激活

雷西莫特（R848）是一种Toll样受体（TLR）7/8的激动剂，是具有激活免疫和解除免疫抑制作用的免疫调节分子，可通过MyD88信号通路激活树突状细胞（DCs），将肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2表型极化为M1表型，并诱导促炎细胞因子和趋化因子的分泌。此外，它还可将骨髓来源的免疫抑制细胞（MDSCs）转化为抗原呈递细胞（APCs）。但是R848缺少肿瘤选择性，系统性给药导致严重的全身炎症反应，这大大限制了R848的临床应用。

针对这一问题，中科院长春应化所陈学思院士（点击查看介绍）团队汤朝晖研究员（点击查看介绍）等通过屏蔽R848的活性氨基，设计了一种基于叠氮基团改性的乏氧响应性R848前药（R848-N₃）。R848-N₃的叠氮基团仅在肿瘤缺氧环境下可被CYP450酶还原为活性氨基，而在正常组织无法还原，从而有效避免了R848引起的全身炎症反应。此外，利用本团队开发的以聚（L-谷氨酸）接枝聚乙二醇单甲醚（PLG-g-mPEG）作为载体材料、键合血管阻断剂康普瑞汀A4制备的高分子血管阻断剂纳米药物CA4-NPs选择性地破坏已建立的肿瘤脉管系统，阻断肿瘤内氧气和营养物质的供给，提升肿瘤乏氧程度，大幅提高了R848-N₃的肿瘤选择性还原效率（图1）。

图1. R848-N₃肿瘤选择性还原示意图

体外药物还原结果显示，体外乏氧条件下（0.1% O₂），R848-N₃可被CYP450酶和NADPH还原为R848，3小时可还原91.34%；在常氧条件下（20% O₂）其则可以保持稳定。系统给药后，R848-N₃可将小鼠血清中促炎细胞因子（IL-6）水平降低到相同剂量R848的1/12，并且剂量达到100 mg•kg^-1时仍无显著毒副作用（图2）。生物分布结果表明，R848-N₃在肿瘤选择性还原，增加了活性R848在肿瘤中的分布。R848-N₃和CA4-NPs联合治疗后，肿瘤部位活性R848浓度远高于正常组织和器官，并且，长时间来看，比R848瘤内给药具有更高的肿瘤选择性。在4T1乳腺癌模型上，联合治疗组的肿瘤抑制率为94.1%，治愈率为40%，第60天生存率为80%，且不会产生明显毒副作用（图3）。因此，这种利用叠氮基团封闭活性氨基的策略，为开发具有低毒性的肿瘤选择性前药提供了新思路。

图2.（a）R848-N₃在乏氧和常氧条件下的还原情况。（b）健康鼠和4T1荷瘤鼠静脉注射R848和R848-N₃后血清中IL-6和IFN-γ的水平。（c）静脉注射不同剂量R848和R848-N₃后小鼠体重变化

图3.（a）小鼠静脉注射R848-N₃和R848-N₃+CA4-NPs不同时间后，R848和R848-N₃在4T1荷瘤鼠体内生物分布情况。（b）给药方案。（c）4T1荷瘤鼠肿瘤体积与体重变化及（d）生存期

这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章通讯作者为中国科学院长春应用化学研究所汤朝晖研究员与刘芷麟副研究员，第一作者为博士研究生孙佳丽。

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Azide-Masked Resiquimod Activated by Hypoxia for Selective Tumor Therapy

Jiali Sun, Zhilin Liu*, Haochen Yao, Honglei Zhang, Mengfei Zheng, Na Shen, Jianjun Cheng, Zhaohui Tang*, Xuesi Chen

Adv. Mater., 2023, DOI: 10.1002/adma.202207733

研究团队简介

汤朝晖，中国科学院长春应用化学研究所研究员，国家杰出青年科学基金获得者（2020年），主要从事抗肿瘤纳米药物高分子载体材料研究。在Advanced Materials、Biomaterials、Nano Letters等知名期刊发表学术论文120余篇，SCI他引8000余次，h-index 51，申请中国发明专利40余项，其中已授权专利30余项，获授权美国专利1项。2019年获得吉林省科学技术一等奖（排名第二），主持国家重点研发计划项目2项、国家自然科学基金面上项目4项、中国科学院青年创新促进会“会员”和“优秀会员”项目各1项、吉林省科技厅重点项目1项。所发明的聚谷氨酸接枝聚乙二醇药物载体已经在NMPA药品审评中心作为药用辅料备案，聚乙二醇-聚谷氨酸-顺铂纳米药物和聚乙二醇-聚谷氨酸/康普瑞汀A4纳米药物正与CRO公司合作准备临床申报资料。

https://www.x-mol.com/university/faculty/15845