Mn(I)-催化β, γ-不饱和醇的“U-Turn”重排

分子重排反应在合成化学中具有强大的生命力和合成应用价值，利用重排策略可高原子和高步骤经济地实现复杂分子结构的快速构建。近一个世纪以来，Beckmann重排、Semi-Pinacol重排、Smiles重排和Wolff重排等重排反应得以广泛研究和应用，其重排特点反应是通过基团平行迁移的模式予以实现 (图1a)。同时，Cope重排、Claisen重排和Witting重排代表了另一种基于 [3,3]和[2,3]环状过渡态的迁移，其重排模式涉及经由周环反应环状过渡态的C-X σ键 (X = C, O, N等) 的原位断裂和形成 (图1b)。

图1. 传统分子骨架重排的策略

由于具有较高的解离能，为此碳-碳键活化具有很大的挑战性。尽管如此，碳-碳键活化仍是重组复杂碳骨架的有效手段之一， 但无张力的碳-碳键活化策略通常会导致一部分含碳成分的损失，原子经济性差。为此，实现高原子经济高步骤经济性的无张力碳-碳键活化将面临如下挑战：1）基于分子间的碳-碳官能化反应通常需要2-5当量的偶联试剂，但源于碳-碳键裂解部分与母体骨架的化学计量比最大仅为1；2）碳-碳键裂解的含碳部分通常具有较高的反应活性，并可通过亲核或氧化过程快速分解，导致难以实现再利用。曾伟教授课题组近年来一直专注于高区域选择性C-H 胺化和卡宾体官能化反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 11897; Chem. Sci. 2018, 9, 985; ACS Catal. 2018, 8, 1308;）；最近该课题组先后利用过渡金属和光催化策略实现了碳-碳键和碳-杂键的直接胺化反应和环芳构化（ACS Catal. 2020, 10, 8402; Nat. Commun. 2021, 12, 3304）。基于该课题组前期研究基础，为进一步提高碳-碳键官能化反应的原子经济性，作者认为功能基导向的碳-碳键活化通常涉及环金属化过程，这有可能会通过调控底物反应活性和金属基催化活性之间的微妙平衡，再次捕获碳-碳键活化后产生的不饱和羰基、乙烯基或炔基物种，从而使得被切割的部分在空中发生 “U-Turn”型翻转重排。源于这种设想，华南理工大学曾伟教授（点击查看介绍）课题组发展了廉价金属锰-催化β,γ-不饱和醇的原位碳骨架重组的单键迁移重排反应 (sigmatropic rearrangement, STR)，实现了烯丙醇的1,3-重排 (1,3-STR) 与炔丙醇的1,2-重排 (1,2-STR)（图2）。

图2. Mn(I) -催化β,γ-不饱和醇的单键迁移重排

作者首先以α-吲哚乙烯基醇为模板底物对反应条件进行了优化，反应在Mn(CO)₅Br的催化下能够以80%的分离产率得到目标产物。为了考察底物的适用范围，作者首先尝试了一系列不同取代基的二级醇，发现吲哚C3-位是烷基、氢、芳基等底物分子都可以以较优异的产率得到目标产物；同时改变取代基的电性对反应产率都没有较大的影响。有意思的是，使用末端带有甲基的烯丙基醇1p仍然能以62%的产率得到相应的重排产物3p。同时，嘧啶导向或者在吡咯骨架上重排仍然可以发生，得到相对应的产物3q (76%)、3r (35%) (图3)。

图3. 二级醇的底物范围

作者紧接着考察了三级乙烯基醇的底物范围，当R⁵是烷基或者芳基时，都能够以优秀的分离产率得到目标产物。此外，使用吡唑为导向基团的α-苯烯丙基醇 (4g-4k) 也能得到相应的产物5g-5k，反应产率为71-86%。重要的是，在使用不同的六元和七元α-乙烯基环烷基醇4l和4m时，意外地得到了基于碳-碳键活化的双分子[2n + 4]耦合环化的产物，合成了相应的16-和18-元大环分子，进一步说明了该合成方法的潜在应用价值 (图4)。

图4. 三级醇的底物范围

最后，作者深入探索炔醇的反应性能，发现Mn(I) -催化内炔丙醇 (6a-6f) 可经由STR生成α-吲哚基-(α-乙烯基醛) 7a-7f，产率为55-84%，并且碳骨架重排模式属于1,2-STR而不是1,3-STR。当作者在相同的反应体系下用末端炔醇6g进行反应时，生成了1,3-STR产物3-(2-吲哚基)-炔丙醛7g (38%)。相比之下，端位带有甲基的炔丙醇6h可同时生成1,2-STR产物7h (35%) 和1,3-STR产物7h' (62%，E/Z = 1:3.3)。令人满意的是，三级炔醇 (6i-6k) 依然能够以较高的产率得到1,2-STR的产物。同样地，在吲哚基C-5位置具有不同取代基的炔醇也适于这种转化。由天然薄荷醇和豆甾醇衍生的更复杂的烷氧羰基苯基丙炔醇6r和6s，仍然可以在分子内原位进行1,2-STR，分别生成相应的含吲哚的薄荷醇和豆甾醇衍生物7r (73%) 和7s (64%)。重要的是，Mn(I) -催化的α-炔基环烷基醇6t和6u的1,2-STR导致了单分子[n + 1]环的扩环反应，而不是双分子[2n + 4]偶联环化反应，分别生成环庚酮7t (40%) 和环辛酮7u (34%) (图5)。

图5. 炔醇的底物范围

为了进一步探究Mn(I)-催化的原位 1,2-或1,3-STR重排反应机理，作者进行了一系列实验：1) 在标准反应体系下，加入5.0当量的D₂O，能够以77%的产率得到D-2a，同时醛的α位有45%的氢被氘代 (图6a)，表明反应的过程中涉及了烯醇的异构化或碳-金属键质子化过程。2) 在使用无导向作用的苯基为导向基时，只得到分子内环化产物3u'(61%)，而不是1,3-STR产物3u (图6b)，表明导向基在碳骨架重排中发挥了关键的螯合辅助作用。3) 对比烯丙醇1a和N-吡啶吲哚7在相同反应条件下的反应活性 (图6c vs 6d)，结果表明，Mn(I) -催化的Csp²-H键与丙烯醛交偶联虽然可以得到产物3a，但是转化率较差 (15%)。说明：N-吡啶吲哚7不是由1a发生C-C键裂解后产生的反应中间体，Mn(I)-催化的C-H活化及后续与丙烯醛的交叉偶联并未参与到此次重排中。4) 4a和1c的分子间竞争反应分别生成了1,3-STR重排产物5a (64%)、5n (31%)、3c (43%) 和3a (24%)，表明了环锰中间体和原位生成的丙烯醛是经过分步过程实现了由Mn-羰基到Mn-烯烃的不同的位点选择性络合过程 (图6e)。

图6. 机理研究

基于控制实验，作者提出了可能的反应机理如图7所示。烯丙醇1a与Mn(CO)₅Br相互作用生成环锰中间体A，通过配位螯合β-芳基消除生成六配位Mn-羰基配合物B，其中原位生成的丙烯醛的羰基氧与Mn(I)阳离子配位。随后，Mn(I)中间体B在Path a中发生分子内配体交换，生成Mn(I)-烯烃中间体C。中间体C的C-Mn键迁移插入和质子化形成1,3-STR产物3a。Path b是由Mn(I)中间体B通过分子内迈克尔加成反应生成烯醇氧配位的Mn(I)-配合物E，然后经过质子化和烯醇互变异构生成3a。

图7. 反应机理

同时，作者还利用密度泛函理论(DFT)计算阐明了基团翻转重排的根本原因及驱动力。DFT计算表明该反应经由分子内Michael reaction路径 (Path b) 的能量要远高于经由分子内配体交换再迁移插入的反应路径 (Path a)。此外，α,β-不饱和醛的LUMO轨道中的p组成分析表明，C=C插入步骤中末端C⁴p轨道(32.9%)大于C=O插入步骤中羰基C²p轨道 (27.5%)，导致末端C⁴p轨道同金属锰离子具有较强的络合能力，从而为“U-Turn”碳骨架重排提供了反应驱动力，保证了后续的1,3-STR的进行 (图8)。

图8. DFT计算

总结

曾伟教授课题组通过C-C键活化策略实现了Mn(I)-催化α-芳基取代烯丙基醇和炔丙基醇“U-Turn”碳骨架重排的高效催化体系。该策略通过1,2-和1,3-单键迁移过程促使碳骨架重组，具有高原子和步骤经济性。相信该碳骨架重排策略在丰富重排化学反应类型的同时，还将促进更具挑战性的碳骨架重组关联的合成方法学的发展。这一研究成果近期在线发表在《自然·通讯》(Nat. Commun.) 期刊上，华南理工大学曾伟教授课题组博士生杨灿与中山大学柯卓锋教授课题组博士后周晓雨博士为共同第一作者。文章的理论计算部分由中山大学柯卓锋教授课题组完成。上述研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委和广东省自然科学基金等的资助。

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Mn(I)-Catalyzed Sigmatropic Rearrangement of β, γ-Unsaturated Alcohols

Can Yang, Xiaoyu Zhou, Lixing Shen, Zhuofeng Ke*, Huanfeng Jiang, and Wei Zeng*

Nat. Commun. 2023, 14, 1862, DOI: 10.1038/s41467-023-37299-x

导师介绍

曾伟

http://www2.scut.edu.cn/zengw/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/16818