重庆大学Nat. Chem.：砜的有机催化不对称脱氧，合成手性亚磺酰基化合物

硫具有多种氧化价态（如S(II)、S(IV)、S(VI)），广泛存在于生物活性化合物、药物分子以及手性配体中，这些不同价态硫衍生物之间的相互转换引起了化学家的广泛关注。迄今为止，化学家已经开发了许多方法来对映选择性地合成手性亚磺酰基化合物，包括二价硫化物的不对称直接氧化、四价有机硫化物的亚磺酸根阴离子的亲核取代和烷基化，但是六价砜的直接脱氧却很少有相关报道，这是因为六价砜衍生物脱氧会产生过度还原副产物，而且立体控制和热力学限制也阻碍了六价砜向手性亚磺酰基物种的转化（图1a）。另一方面，由于手性亚磺酰基化合物（如亚磺酸盐、亚砜和其它衍生物）在药物分子和不对称合成中具有重要作用（图1b），因此迫切需要发展一种不对称催化方法以通过脱氧过程直接从六价砜制备手性亚磺酰基衍生物。

日前，重庆大学闫海龙教授（点击查看介绍）、秦文灵副教授（点击查看介绍）和蓝宇教授（点击查看介绍）研究团队合作，开发出了一种有机催化的砜的不对称脱氧策略以高效合成手性亚磺酰基化合物。结合有机催化和向砜中引入氰基作为离去基团，可产生手性亚磺酸物种作为活性中间体（图1c），然后经亲核取代（醇作为亲核试剂）便可高对映选择性地获得一系列手性亚磺酸酯，后者可进一步衍生化为各种手性亚磺酰基化合物。密度泛函理论计算表明催化循环涉及奎宁环辅助的逐步1,2-氰基转移、碱辅助的醇分子间取代和活性催化剂的再生，而对映选择性则是由氰基迁移步骤决定的。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 砜的对映选择性脱氧和本文的设计。图片来源：Nat. Chem.

首先，作者评估了具有不同类型离去基团的六价硫源（图2a），在典型方酰胺催化剂的存在下，将4-甲苯磺酰苯基硒（HS-1）、4-甲苯磺酰异氰酸酯（HS-2）和对甲苯磺酰氰（2a）分别溶解在二氯甲烷中以进行红外光谱分析，只有2a的两个特征峰发生了变化（图2b），具体而言：1）氰基三键的特征吸收峰由2184 cm^-1逐渐移至2141 cm^-1；2）砜的特征峰（1174 cm^-1）在1.5 h内逐渐消失，而1068 cm^-1处的新高峰则归因于亚磺酸盐I的特征吸收（图2c）。随后，作者试图分离亚磺酸盐I以进行后续转化，但都以失败告终。为此，作者利用亲核试剂（如：丙二酸二乙酯（N-1）、1H-吲哚（N-2）和炔丙醇（S1a））原位捕获中间体I，结果显示S1a能以46%的产率和86.5：13.5 e.r.值得到所需的手性亚磺酸酯（图2d）。另外，同位素标记实验显示产物[¹⁸O]P3中检测到¹⁸O（图2e），这表明中间体I的OCN被醇取代，进一步证明了亲核取代参与了立体选择性硫化。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图2f）：首先，催化剂A通过氢键与底物2a相互作用，同时由于催化剂的碱性导致2a裂解并形成中间体M-1，后者与醇S1a结合生成手性对甲苯亚磺酰基氰酸酯（M-2），然后用醇进行亲核取代便可得到手性亚磺酸酯P3和副产物异氰酸（HNCO），同时再生催化剂A。

图2. 反应设计及可能的机理。图片来源：Nat. Chem.

为了进一步了解反应机理，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图3a），结果显示磺酰氰中的每个氧原子都可以通过氢键与奎宁型催化剂A相互作用并分别生成中间体3或14，而多个氢键则提高了磺酰氰的亲电性，并导致奎宁环部分分别经过渡态Ts4或Ts15进行分子间亲核取代，其中Ts4的活化自由能比Ts15低2.4 kcal mol^-1，这可能是由于Ts4中催化剂和底物中两个苯基之间的分子间π-π相互作用所致。此外，Ts4的独立梯度模型（IGM）也说明了两个π体系之间的强相互作用（图3b），而Ts15中未发现这种相互作用。在氰基转移后，电荷分离的亚硫酸铵5是最佳中间体，其中亚硫酸盐的氧原子为亲核试剂。随后，另一个氰基经过渡态Ts6（能垒仅为6.5 kcal mol^-1）进行转移，同时磺酰氰通过奎宁环辅助的逐步异构化形成具有氢键的亚磺酰异氰酸酐中间体7。需要指出的是，硫原子的手性在第一个脱氰步骤中产生，而第二个氰化步骤相当快以保持手性。炔丙醇能与中间体8的奎宁环部分形成氢键，然后经过渡态Ts9发生奎宁环辅助的亲核取代，释放出S-构型的炔丙基苯亚磺酸酯产物11（主要产物，与实验结果相一致）后形成了氢键结合的络合物12，后者经快速质子转移再生奎宁型催化剂A和异氰酸。值得一提的是，DFT计算表明速率和对映选择性决速步都是奎宁辅助的脱氰反应。

图3. 机理研究。图片来源：Nat. Chem.

接着，作者选择S1a和对甲苯磺酰氰（2a）为模型底物对反应条件进行优化，并得到最佳条件：即在10 mol%催化剂A、甲苯为溶剂的条件下于-10 ℃反应48 h，可以67%的产率和95.5：4.5 e.r.值得到目标产物P3a。在最优条件下，作者对炔丙醇的底物范围进行了考察（图4），结果显示苯环的邻/间/对位带有不同取代基的3-苯基炔丙醇（P3b-P3l）、3-(1-萘基)-炔丙醇（P3m）、3-(2-呋喃基)-炔丙醇（P3n）、3-烷基炔丙醇（P3o-P3x）、3-烯基炔丙醇（P3y-P3bb）甚至3-硅基取代的炔丙醇（P3cc-P3ee）均能兼容该反应，以中等至良好的产率和优异的对映选择性获得相应的手性亚磺酸酯，其中P3e的绝对构型通过X-射线衍射分析确定。其次，市售药物分子和天然产物衍生的炔丙醇也能顺利地转化为相应的手性亚磺酸酯，包括咔唑（P3ff）、柠檬醛（P3gg）、β-紫罗兰酮（P3hh）、金刚烷（P3ii）、氟伐他汀（P3jj）、D-葡萄糖（P3kk）和孕烯醇酮（P3ll）。此外，光学纯的仲炔丙醇（P3mm）、烯丙基醇（P3nn）、苄基醇（P3oo）、乙醇（P3pp）、十八醇（P3qq）、苯乙醇（P3rr）、3-苯丙醇（P3ss）、甲氧基乙醇（P3tt）、异丙醇（P3uu）和环己醇（P3vv）均能以中等至良好的产率和优异的对映选择性得到相应产物，特别是产物P3mm含有两种手性元素。最后，作者还探究了其它磺酰基氰化物的反应效果，结果显示芳基（如：4-甲氧基苯基（P3ww））和烷基（如：丙基（P3xx）、4-苯基丁烷（P3yy）、4-丁酸乙酯（P3zz））衍生的磺酰基氰化物均能成功地实现这一转化。

图4. 底物范围。图片来源：Nat. Chem.

为了展示该方法的实用性，作者对产物进行了一系列衍生化（图5）。具体而言：1）P3e与苯基溴化镁在−78 °C下进行反应得到手性亚砜(R)-4（e.r.值：95.5：4.5），还可以通过亲核取代转化为含有氰基、酰胺、缩醛等官能团的手性亚砜(R)-5、(S)-6、(S)-7和(S)-8；2）P3e与二苯甲酮亚胺锂进行反应后，几乎定量地转化为 (S)-9；3）P3e在正丁基锂和THF的条件下分别与苄胺和叔丁胺进行反应，能以较好的产率和对映纯度得到亚磺酰胺(S)-10和(S)-11，其中(S)-11经亚碘酰苯和甲醇简单处理后便可转化为磺酰亚胺酯(R)-12；4）P3mm经六氟锑酸银催化的重排反应，以98%的产率和98.5：1.5 e.r.值得到手性联烯砜(S)-13。

图5. 合成应用。图片来源：Nat. Chem.

总结

重庆大学研究团队报道了一种不对称合成手性亚磺酰基化合物的实用方法，具有中等到良好的产率和高对映选择性，特别是生成的手性亚磺酸酯还可轻易地转化为相应的手性亚砜、亚磺酰胺、亚磺酰亚胺类化合物和手性联烯砜。值得注意的是，该方法在构建具有四价硫立体中心的手性有机化合物时涉及对映选择性脱氧过程。机理研究表明，附着在磺酰基上的氰基部分首先从硫原子向砜的一个氧原子进行对映选择性迁移，然后经醇的亲核取代反应生成具有高度立体控制的手性亚磺酸酯。

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Organocatalytic asymmetric deoxygenation of sulfones to access chiral sulfinyl compounds

Shengli Huang, Zhen Zeng, Nan Zhang, Wenling Qin, Yu Lan, Hailong Yan 

Nat. Chem., 2023, 15, 185–193, DOI: 10.1038/s41557-022-01120-x 

导师介绍

秦文灵

https://www.x-mol.com/university/faculty/229259 

蓝宇

https://www.x-mol.com/university/faculty/160207 

闫海龙

https://www.x-mol.com/groups/yan_hailong