当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › 远程氢键导向的手性季碳中心构筑:钯催化的不对称[3+2]偶极环加成反应研究

远程氢键导向的手性季碳中心构筑:钯催化的不对称[3+2]偶极环加成反应研究

D-A(供体-受体)环丙烷作为一类多功能合成子被广泛应用于现代合成化学中,相邻的供电子基团和拉电子基团可以通过对碳碳键的极化来实现环丙烷单元的活化。近年来,化学家们发展了一些有效的策略来实现D-A环丙烷的催化不对称转化(图1a)。尽管含有两个相同受体基团的D-A环丙烷在催化不对称转化方面已经取得重要进展,使用含有两个不同受体基团的D-A环丙烷来构建手性季碳中心仍然是该领域长期面临的挑战。例如,含有两个相同拉电子基团(EWG)的烯基环丙烷被广泛用于过渡金属钯催化的不对称环加成反应中;但是,当使用两个不同的吸电子基团时,由于配体的手性环境离π-烯丙基钯两性离子中间体的阴离子部分较远,很难实现其分子间亲核加成过程的立体诱导,导致环加成反应的非对映选择性不是十分理想。


近日,华中师范大学陆良秋教授(点击查看介绍)与肖文精教授(点击查看介绍)团队利用远程氢键导向策略,使用含有氢键的手性双膦配体与钯催化剂,首次实现烯基环丙烷(一类带有两个不同受体基团的D-A环丙烷)与光生烯酮以及异氰酸酯的不对称[3+2]偶极环加成反应(图1c)。这两个反应能够在温和条件下,高效、高选择性地合成含有手性季碳中心的四氢呋喃(图2)与吡咯烷酮(图3)类杂环化合物。该策略表现出较好的底物普适性,普遍具有完美的对映选择性与非对映选择性。此外,作者还将该方法学用于合成一类选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators, SARMs)的结构类似物,并通过计算模拟证明该分子与雄性激素配体结合域(androgen receptor ligand binding domain, AR LBD)同样具有必要的氢键作用。

图1. 催化不对称的D–A环丙烷环加成反应研究:a) 目前已存在的策略, b) 前期相关研究, c) 钯催化D-A环丙烷的不对称[3+2]环加成(本研究)


图2. 烯基环丙烷与光生烯酮不对称[3+2]环加成的底物范围


图3. 烯基环丙烷与异腈酸酯不对称[3+2]环加成的底物范围


与此同时,作者还通过实验深入探究了反应的立体控制机制。如图4a所示,将配体的酰胺键(N-H)甲基化(N-Me)之后,反应的对映选择性和非对映选择性都明显地下降;同时,当将氰基酯基烯基环丙烷底物替换为两个氰基取代的烯基环丙烷底物时,反应的对映选择性也发生了显著的降低(图4b)。这两个控制实验表明,手性配体上的酰胺单元(N-H键)与非线性氢键受体(酯基、砜基、酰胺等吸电子基团)之间的氢键作用,对反应的立体选择性控制起着至关重要的作用。除此之外,作者发现转化率为30%时,回收的烯基环丙烷原料1d仍是消旋的,但dr值由3:1提升为>19:1(图4c)。该实验结果表明,在反应过程中可排除动力学拆分过程,但存在底物非对映异构体之间的转化。为了进一步探究这种转化,作者将底物1d的四种立体异构体分别投入到钯催化体系中,结果表明烯基环丙烷在钯催化下存在四种对映异构体的快速转变(图4d)。

图4. 实验机理研究


最后,作者通过与华中师范大学饶立副教授合作,利用DFT理论计算对该反应过程进行了能量分析(图5)。结果表明,环加成反应第一步的C-C键形成过程是该反应的决速步骤以及立体选择性的控制步骤。同时,通过分析该关键步骤的四种立体控制模型,发现配体N-H单元与偶极体、亲偶极体均存在氢键作用,四种模型的能量差值也对实验观察到的立体选择性做出了合理解释。

图5. 机理理论计算研究


这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是华中师范大学博士研究生肖雨晴和郑州大学河南先进技术研究院副研究员李苗苗,陆良秋教授和饶立副教授为该论文的共同通讯作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Taming Chiral Quaternary Stereocenters via Remote H-Bonding Stereoinduction in Palladium-Catalyzed (3+2) Cycloadditions

Yu-Qing Xiao, Miao-Miao Li, Zheng-Xin Zhou, Yu-Jie Li, Meng-Yue Cao, Xiao-Peng Liu, Hai-Hua Lu, Rao Li, Liang-Qiu Lu, André M. Beauchemin, Wen-Jing Xiao

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202212444


导师介绍

陆良秋

https://www.x-mol.com/university/faculty/10803 

肖文精

https://www.x-mol.com/university/faculty/10793 


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

阿拉丁
遥感数据采集
数字地球
开学添书香,满额有好礼
加速出版服务
编辑润色服务全线九折优惠
传播分子、细胞和发育生物学领域的重大发现
环境管理资源效率浪费最小化
先进材料生物材料
聚焦分子细胞和生物体生物学
“转化老年科学”.正在征稿
化学工程
wiley你是哪种学术人格
细胞生物学
100+材料学期刊
人工智能新刊
图书出版流程
征集眼内治疗给药新技术
英语语言编辑服务
快速找到合适的投稿机会
动态系统的数学与计算机建模
热点论文一站获取
定位全球科研英才
中国图象图形学学会合作刊
东北石油大学合作期刊
动物源性食品遗传学与育种
专业英语编辑服务
中科大
华盛顿
上海交大
德国
美国
中山大学
西湖大学
药物所
普渡大学
东方理工
ACS材料视界
down
wechat
bug