借氢反应助力手性四氢吡啶和哌啶类化合物的高效合成

含氮杂环是许多生物活性分子中的重要结构单元，特别是氮杂五元环和六元环结构广泛存在于多种生物碱及药物分子中，且大多具有手性中心。在自然界及化学合成中，手性四氢吡咯类化合物大多可以通过脯氨酸衍生获得。相比而言，手性哌啶及四氢吡啶类化合物的获得却较难获得。因而长期以来，合成化学家们都在寻找高效制备手性哌啶类衍生物的方法。目前而言，通过环加成、有机金属试剂加成及对吡啶进行氢化等方法是制备手性哌啶类化合物常用的方法。但这些方法大都存在反应原子经济性差、底物合成复杂、条件苛刻等问题。

在过去的近十年中，新加坡国立大学赵宇教授（点击查看介绍）课题组一直从事借氢反应研究。实现了基于借氢反应的不对称胺化、烷基化等多种反应类型，并成功应用于多种手性杂环的高效合成。近期，该课题组成功将借氢方法应用于手性哌啶类衍生物的合成中，通过光学纯的1,3-氨基醇与1,2-联烯基酮、1,3-二酮或简单仲醇反应，直接高效构筑四氢吡啶类化合物，且原料的手性得到的完美的保持。相关研究结果发表于Angewandte Chemie International Edition 上。

首先，作者以1,2-联烯基酮为底物与光学纯的1,3-氨基醇进行反应。二者先发生Aza-Michael加成反应，在催化剂G的作用下氨基醇的羟基被氧化为醛基，随后在碱性条件下发生缩合反应形成二氢吡啶中间体，该中间体随即被催化剂G还原为2,3,6-三取代的四氢吡啶产物。该反应对两种底物上的芳基或烷基取代基团均有很好的兼容性。作者同时尝试了以1,3-二酮代替原底物中的1,2-联烯基酮，反应不仅可以顺利进行，所得产物依然得到了极高的反应收率和手性保持。且以非对称1,3-二酮6b为反应原料时，反应表现出优异的区域选择性。

当作者用简单仲醇代替1,2-联烯基酮与1,3-氨基醇进行了反应研究发现。在市售的催化剂Ru-MACHO的作用下，反应依然可以高效进行并顺利得到相应的光学纯四氢吡啶产物。通过底物测试发现，该反应对芳基和烷基仲醇底物均有良好兼容性。

此外，作者还对产物进行了衍生研究。产物2,3,6-三取代四氢吡啶产物可通过二氧化铂/氢气条件高非对映选择性地转化为相应的哌啶类化合物；2,6-二取代四氢吡啶也不仅可通过硼氢化钠还原或格式试剂加成转化相应的哌啶类化合物；四氢吡啶产物还可以通过碳氢活化制成高活性金属铱络合物，或通过串联反应转化为高非对映选择性的螺环化合物。

综上所述，赵宇教授课题组通过借氢反应，发展了一种合成手性四氢吡啶类化合物的新方法，不仅为手性四氢吡啶类化合物的制备提供了一种高效、绿色的合成策略，同时也拓展了借氢反应的应用范围，再次展现了借氢反应在手性氮杂环合成方面的优势。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Economical Access to Diverse Enantiopure Tetrahydropyridines and Piperidines Enabled by Catalytic Borrowing Hydrogen

Teng Wei Ng, Ran Tao, Willy Wei Li See, Si Bei Poh, Yu Zhao

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202212528

导师介绍

赵宇，2002年毕业于北京大学化学系，2008年在波士顿学院完成博士学位，2011年于麻省理工完成博士后深造。现为新加坡国立大学化学系副教授。课题组长期致力于金属和有机小分子催化的不对称合成研究，尤其完成了通过借氢策略实现的高经济性不对称合成以及新颖手性杂环的制备。欢迎有志于有机合成、不对称催化的同学加盟。

课题组主页：

http://zhaoyugroup.sg

https://www.x-mol.com/university/faculty/4402