中国药科大学J. Med. Chem.封面：新型STING小分子激动剂的发现

免疫检查点阻断（ICB）是一种有效的抗肿瘤策略，然而在临床应用中应答率不超过40%，其中一个重要原因在于肿瘤组织缺乏效应T细胞浸润。近年来通过主动激活先天免疫通路，模拟抗肿瘤免疫应答，激活T细胞并促进肿瘤浸润，是肿瘤免疫疗法新策略。cGAS-STING通路是抗病毒、抗肿瘤免疫应答的重要通路，目前已有多个针对该通路关键受体STING蛋白而开发的调控剂作为抗肿瘤药物进入临床阶段并受到广泛关注。近日，中国药科大学李志裕（点击查看介绍）、卞金磊（点击查看介绍）团队报道了一类具有苯并硒酚骨架的新型 STING 小分子激动剂的最新研究进展，该分子具有良好成药性与安全性，可通过口服途径激活全身性抗肿瘤免疫应答，实现肿瘤完全清除并引起持久抗肿瘤免疫记忆。

研究人员首先以Merck公司报道的STING激动剂MSA2为先导物，利用生物电子等排等合理药物设计策略以及全面的构效关系讨论发现了候选化合物BSP16。在基于ISG-THP1和ISG-RAW264.7荧光素酶报告基因实验中，BSP16在人源、鼠源细胞中均能有效激活干扰素刺激基因（ISG）通路，EC₅₀分别为9.24和5.71 μM，激动活性显著优于MSA2。同时BSP16能够时间、浓度依赖的方式激活IFNβ，IL6以及CXCL10基因的表达并刺激THP1细胞表达分泌IFNβ，显示出对干扰素通路的调控潜力。

图1. BSP16有效激活STING通路。图片来源：J. Med. Chem.

研究人员随后通过解析STING^H232-BSP16共晶复合物发现，BSP16以同源双分子形式结合于STING配体口袋，且相较于内源配体cGAMP和MSA2具有更高的结合效率。

图2. STING^H232-BSP16共晶复合物（PDB：7X9Q）。图片来源：J. Med. Chem.

进一步研究表明，BSP16具有良好的成药性，在PK研究中，其体内暴露量相较于MSA2提升5倍，口服生物利用度达到107%。随后研究人员进一步利用同源小鼠肿瘤模型中考察BSP16的抗肿瘤效果。在MC38小鼠结肠癌肿瘤模型中，BSP16在口服30 mg/kg Q3D方案下显示出较好的耐受性并显著抑制肿瘤生长，该组全部受试动物实现肿瘤完全消除。进一步研究显示BSP16有效上调了小鼠血浆IFNβ水平并激活CD8（CD69⁺ CD8 T）和自然杀伤细胞（CD69⁺ NK）细胞。另一方面在CT26小鼠结肠癌肿瘤模型中，BSP16在口服20 mg/kg Q5D方案下即可实现肿瘤完全清除。随即研究人员通过肿瘤再接种实验证实，BSP16能够引起持久的抗肿瘤免疫记忆。在PD评价中，BSP16相较于MSA2显著提升了抗肿瘤活性以及免疫激动活性，具有作为可口服抗肿瘤药物的潜力。

图3. BSP16显著抑制肿瘤生长。图片来源：J. Med. Chem.

作者针对先天免疫应答关键受体STING，设计并发现了新型口服STING激动剂BSP16。其具有靶标活性好、类药性佳、口服生物利用度高、抗肿瘤活性优异等优势，具有作为新型抗肿瘤药物进一步开发的潜力，为STING激动剂的开发提供了的思路与参考。

这一成果近期被杂志编辑选为封面文章（Front Cover）发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者分别为中国药科大学博士研究生冯袭、广西科学院副研究员潘丽霞以及中国药科大学硕士研究生钱志羽。通讯作者分别为中国药科大学李志裕教授、卞金磊副教授、汪哲副教授。该研究得到了国家自然科学基金面上项目和江苏省自然科学优秀青年基金等项目的资助。

近年来，中国药科大学李志裕/卞金磊课题组聚焦于肿瘤免疫与肿瘤氨基酸代谢领域开展原创药物研究，取得了一系列阶段性研究成果（J Med Chem. 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00634; J Med Chem. 2022, 65, 8914-8932; J Med Chem. 2021, 64, 4588-4611; J Med Chem. 2020, 63, 15115-15139; Drug Discov. Today, 2020, 25, 230-237; J Med Chem. 2019, 62, 9642-9657）。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of Selenium-Containing STING Agonists as Orally Available Antitumor Agents

Xi Feng, Lixia Pan, Zhiyu Qian, Dongyu Liu, Xin Guan, Li Feng, Bin Song, Xi Xu, Ninghua Tan, Yi Ma, Zhiyu Li*, Zhe Wang*, and Jinlei Bian*

J. Med. Chem., 2022, 65, 15048–15065, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00634

导师介绍

李志裕

https://www.x-mol.com/university/faculty/82472 

卞金磊

https://www.x-mol.com/university/faculty/82503