Cu催化二苯并噻吩亚磺酰亚胺的C-H/X键胺化反应制备伯胺

亚磺酰亚胺是一类稳定的含有S（VI）的化合物，在手性合成、农作物保护和药物化学中都有很好的应用。近年来，关于亚磺酰亚胺经由自由基或者离子途径的反应吸引了不少课题组的深入研究。来自德国亚琛工业大学的Carsten Bolm教授（点击查看介绍）课题组发现含有N-芳基二苯并噻吩骨架的亚磺酰亚胺1可以通过自由基中间体消除N-芳基部分得到亚砜2（图1）。这种亚磺酰亚胺脱氨基化反应非常少见，因此他们设想化合物1是否可以作为C-N键形成反应中的氮源。基于此，他们最近又在Angew. Chem. Int. Ed. 上报道了以二苯并噻吩亚磺酰亚胺为胺源，Cu催化C-H/X键胺化制备伯胺的方法。论文第一作者是Zhen Li博士。

图1. 亚磺酰亚胺1的分解。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先对亚磺酰亚胺中S-N键断裂的条件进行了筛选，对比其类似物叠氮化物自由基裂解的条件，亚磺酰亚胺1在三（三甲基硅基）硅烷（TTMSS）与AIBN的作用下，在甲苯中100 ℃的条件下分解，得到亚砜2和氮自由基A，通过水解作用可以得到游离的芳香胺。虽然该过程的原子经济性不是十分理想，但是反应对于多种官能团都具有良好的兼容性（图2）。考虑到N-芳基亚磺酰亚胺1的合成是通过过渡金属催化二苯并噻吩亚磺酰亚胺与卤代芳香烃的偶联得到，因此整个反应历程可以看作是类似Buchwald-Hartwig型的偶联反应制备游离的伯胺（图3）。

图2. 亚磺酰亚胺通过自由基裂解途径制备芳香胺。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

近年来发展的C-N键形成反应中，C-H键活化胺化反应受到了广泛的关注和研究，因此作者设想，化合物4是否可以作为一种新的胺源，有效地完成C-H键胺化反应，并避免使用其他偶联反应中必需的卤代物。该反应通过脱氢的方式实现了C_(sp2)–H键与N–H键的偶联，这在以往的工作中是极少出现的（图3）。作者发现，亚磺酰亚胺4与5a在Cu(OAc)₂的催化下，以NMO•H₂O为氧化剂，在吡啶中100 ℃条件下可以30%的收率得到伯胺6a（图3），他们推测反应中首先得到偶联产物7a，随后通过自由基反应得到产物6a。考虑到未分解的7a的存在可能会影响6a的收率，他们设计了分步过程：在Cu(OAc)₂的催化下，1a与5a在空气的存在下发生反应，体系中再加入nBu₃SnH和AIBN，可以53%的收率得到6a。他们在第一步反应中加入NMO•H₂O，反应的收率反而会下降到39%；使用TTMSS代替nBu₃SnH，产率可进一步提高至67%。

图3. Cu催化4a的氧化胺化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

接下来，他们对该反应的普适性进行了考察。芳香环的对位进行烷基取代时，反应的收率略有降低，但芳香环对位取代的底物会得到86%的良好收率（6b-6d）；对位进行卤素取代时也具有理想的收率（6e-6f），而芳基溴代物具有较高的反应活性，容易发生自由基脱卤的竞争过程，反应仅得到20%的收率（6g）；3-甲基取代的底物参与反应时可以同时得到产物6h和6h'，产率分别为25%和22%；卤素取代的喹啉作为底物时产率有所下降，尤其是溴取代的喹啉，几乎无法发生反应（6i-6k）。

图4. 底物普适性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Carsten Bolm教授课题组通过二苯并噻吩亚磺酰亚胺4不同寻常的分解方式，发展了一种Buchwald-Hartwig型脱氢反应，实现了C_(sp2)–H键与N–H键的偶联，从而得到游离的伯胺。亚磺酰亚胺4作为一种新的胺源，制备简单，储存方便，发展该化合物其他类型的反应还在进一步研究中。

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Dibenzothiophene Sulfoximine as NH₃ Surrogate in the Synthesis of Primary Amines by Copper-Catalyzed C–X and C–H Bond Amination

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 9532, DOI: 10.1002/anie.201705025

导师介绍

Carsten Bolm

http://www.x-mol.com/university/faculty/3666