武汉大学沈晓课题组Angew. Chem.：α-三氟甲基取代烯烃与环丙醇的光催化串联反应合成稠合偕二氟氧杂环丁烷

环结构在生物活性分子中很常见。其中环戊烷和环丁烷是商业药物分子中广泛存在的药效团。同时，氧杂环丁烷由于可以作为环丁基和偕二甲基的等当体，在药物化学和合成化学中受到越来越多的关注。Carreira和他的同事报道，用3,3-二取代氧杂环烷取代偕二甲基可以带来有益的物理化学性质，如增加溶解性，改善代谢稳定性和降低亲油性等。另外，二氟烷基的引入通常可以改善母体分子的物理、化学和生物学性质。例如，二氟甲基醚基团被用来提高磷酸二酯酶-4抑制剂的代谢稳定性。在这种背景下，环戊烷稠合的偕二氟氧杂环丁烷引起了人们的极大兴趣，因为这种类型的环状体系结合了三个重要结构的优点。然而，这类化合物的高效合成仍然是一个挑战。目前关于环戊烷稠合偕二氟氧杂环烷的制备的唯一报道是高应变的四环[3.2.0.0^2,7.0^4,6]庚烷与难以操作的气体-氟甲酰的热[2+2]环化反应(图1b)。最近，武汉大学的沈晓（点击查看介绍）课题组报道了一个新策略，可以从易得的环丙醇与ɑ-三氟甲基取代烯烃出发，在光催化下，一步高效构建稠合的偕二氟氧杂环丁烷化合物。

图1. 研究背景与沈晓课题组合成稠合偕二氟氧杂环丁烷的策略

经过一系列条件筛选，作者发现反应在[Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbbpy)]PF₆催化下，以4-NH₂-lutidine (4-NH₂-2,6-二甲基吡啶) 作为添加剂，在460 nm光照下DCM中反应12 h得到87%收率。并在此条件下对底物进行扩展发现该反应底物适应性良好，C(sp²)-F、C(sp²)-Cl、C(sp²)-Br、C(sp²)-I、C(sp²)-OMe、C(sp²)-OCOR和C(sp³)-OH等官能团都在该条件下兼容。

图2. α-三氟甲基取代烯烃底物扩展

随后作者硅基取代的环丙醇扩展到其它的环丙醇体系。以芳基三元环醇为例，在460 nm条件下全部得到偕二氟烯烃产物，作者认为原因是催化剂的三线态能能量太低不够激发ketone (E_T = 74.0 kcal/mol)。换成365 nm的光源后，可以得到目标产物，证实了这一猜测。另外，以二氟烯烃为底物，在高三线态能的Ir(CF₃-pmb)₃ (E_T = 73.3 kcal/mol) 的催化下能发生2+2反应并生成56%二氟环丁醚产物。但是，直接使用该催化剂时，因为其低的氧化电势不能进行环丙醇与三氟甲基取代烯烃的第一步反应，因而得不到产物。同时使用这两种催化剂在390 nm条件下仅生成23%的产物，效率大大低于在365 nm下的反应条件。

图3. 在不同条件下合成6a

作者在上述探索的条件下对环丙醇进行扩展，都有着中等到良好的收率。取代基的位置不同不影响反应的产率，作者也对6g进行单晶结构鉴定，进一步确定该类新化合物的结构。作者也进行非芳基的ketone的反应尝试，发现产物停留在二氟烯烃的阶段，这也合乎常理，烷基ketone和醛需要更高的能量对其进行激发。带取代基的三元环醇也能合成高非对映选择性的多取代的稠合的偕二氟氧杂环丁烷，但是效率很低。

图4. 环丙醇底物扩展

作者对反应机理进行了较详细的实验研究。向反应中加入TEMPO使得反应完全抑制说明其可能是自由基反应。开关灯反应以及量子产率的结果都支持其是非链式反应。荧光淬灭实验证明了激发态的催化剂可以被环丙醇和collidine（均三甲基吡啶）的结合物淬灭。作者对二氟烯烃3的2+2反应过程进行控制实验，发现该反应只有在光催化剂存在下才能进行。

图5. 机理实验

基于以上实验结果，作者提出了如下可能的催化循环：环丙醇在Lewis碱的活化作用下经过PCET过程还原激发态的催化剂生成烷氧自由基I，后经过β-碳消除生成的烷基自由基II对三氟甲基烯烃进行自由基加成紧接着被催化剂还原生成负离子IV后经过β-氟消除生成二氟烯烃；现场生成的酰基硅烷经过能量转移催化生成的双自由基进行2+2环化生成目标产物。在最后一步分子内反应中，并没有发生作者之前研究过的自由基Brook重排得到卡宾物种（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202115334; Angew. Chem. Int. Ed., 2022, 61, e202202175）。

图6. 机理预测

作者对此类产物也做了几个代表性的应用转化研究。首先是脱硅质子化产物，该产物也是无取代基的环丙醇没有实现的产物。该稠环产物也能发生开环脱氟酯化和开环后扩环生成环己酮的反应。

图7. 产物转化

小结

在该工作中，沈晓团队开发了一种包含光催化氧化还原催化以及能量转移催化或直接光激发的自由基串联反应。在这种新型的反应模式下生成了其它方式很难合成的稠合偕二氟氧杂环丁烷化合物。值得注意的是，光诱导化学反应的最新进展集中在光氧化还原催化、能量转移催化或直接光激发反应的设计上。沈晓课题组的这项研究代表了一种新型的串联光催化反应模式，它将两种类型的光化学过程结合在一个反应中进行。该反应操作简单，条件温和，底物普适性良好，也能进行一系列转化来展现其合成潜力。本文共同第一作者是张云霄博士后和牛云宏博士研究生。该研究得到了国家自然科学基金委、中央高校基本科研业务费专项资金和武汉大学科研公共服务条件平台的支持。

沈晓课题组常年招收博士后,研究生，感兴趣的同学请直接联系沈晓老师（xiaoshen@whu.edu.cn）

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Photocatalyzed Cascade Reactions of Cyclopropanols and α-Trifluoromethyl-Substituted Olefins for the Synthesis of Fused gem-Difluorooxetanes

Yunxiao Zhang, Yunhong Niu, Youyuan Guo, Jiaxin Wang, Yizhi Zhang, Shanshan Liu, Xiao Shen

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202212201

导师介绍

沈晓

https://www.x-mol.com/university/faculty/45852