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去芳构化重排策略发散式合成苯并氮杂卓和桥多环烷酮

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


芳香化合物是最丰富的一类有机化合物,被广泛应用于化学的各个领域。去芳构化反应能从简单的平面芳香结构快速地构建复杂三维立体骨架,因此一直受到化学家们青睐和持续的研究热情。尽管去芳构化反应在过去几十年已经取得了巨大的进展,然而较少有通过[3,3]-重排的策略实现芳烃的去芳构化的报道。主要原因有以下几点:[3,3]-重排键重组释放的焓变通常不足以补偿芳烃去芳构化所需的活化能;[3,3]-重排本身存在区域选择性的问题;另外,其得到的去芳构化中间体往往不太稳定,有很大恢复芳构化的倾向(图1a-c)。

图1. 去芳构化[3,3]重排的挑战、背景和设计思路


近日,华南理工大学祝诗发教授(点击查看介绍)课题组在其前期发展的串联Claisen重排反应基础上(Angew. Chem. Int. Ed201857, 8702; Org. Lett201921, 90; Org. Lett202123, 1411),通过远程氧转移弱键加速的策略,在非催化的条件下成功实现了邻硝基芳炔去芳构化homo-[3,3]/[3,3]-重排反应,发散式构建了苯并氮杂卓和桥多环烷酮。在生物活性研究方面和浙江师范大学周金明教授合作,发现其中桥多环烷酮类化合物是一类结构新颖的抗病毒活性小分子。该反应具有高原子经济性、步骤经济性和氧化还原经济性的特点,能够一步构建三个环、两个桥头季碳中心以及多官能团化的桥多环酮骨架(图1d)。这一成果近期发表在Nature Communications 上,华南理工大学的祝诗发教授、曹同祥副教授和浙江师范大学的周金明教授为文章的共同通讯作者,第一作者为祝诗发教授课题组硕士研究生史秋。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金和中国博士后科学基金等项目的大力支持。感谢中山大学邹永教授提供在线红外监测帮助。


根据设想,作者首先选用带有末端联烯的邻硝基芳炔1a作为模板底物,在简单加热的条件下并没有得到期望的去芳构化桥环产物,而是意外的得到了苯并氮杂卓产物2a。作者分析认为2a可能是由高张力的桥多环烷酮中间体2a’经历逆[4+1]过程失去一分子一氧化碳生成。为此,作者进行了GC色谱分析,并证实了一氧化碳气体的产生。

图2. 条件筛选和反应机理


随后,作者调研发现苯并氮杂卓结构是很多生物活性分子的核心骨架(图2c),如托伐普坦(tolvaptan)是治疗高容或正常容性低钠血症伴的药物;奥卡西平(oxcarbazepine),是一种神经性药物,可用于治疗局限性及全身性癫痫发作。所以,作者首先考察了该反应的底物适用范围(图3),结果表明取代基的电子效应对反应效果影响很小(2a-2n),吡啶底物(2o)和末端取代的联烯(2p, 2q)也能以适中的产率得到产物,当把碳链增加一个碳时,反应能顺利得到并哌啶环的产物(2r)。

图3. 苯并氮杂卓底物拓展


作者认为苯并氮杂卓产物的生成可能是由于桥环烷酮的环张力太大导致的,受homo-Nozorov环化反应启发,作者设想能否将底物中的联烯改造成烯基环丙烷,进而发生homo-Claisen重排得到环张力减小的稳定的桥多环烷酮产物。该重排过程也可能会有Brandi环化和逆[4+1]环化的竞争途径,进而扰乱反应的效果(图4)。

图4. Homo-Claisen重排的设计与挑战


幸运的是,当作者使用带有烯基环丙烷的邻硝基芳炔3a作为底物时,在简单加热条件下能以74%的收率顺利得到期望的去芳构化的桥环产物4a。该产物的结构也通过单晶衍射证实。接着作者对底物范围进行了考察,取代基的电性对反应效果几乎没有影响(4a-4p)。萘环和吡啶环衍生物也能以令人满意的收率得到去芳构化的产物(4q, 4r)。当把炔胺侧链的碳长缩短一个碳时,所得的产物在硅胶上会迅速分解,但其可以被选择性还原生成桥环骨架保留的醇(4u’, 4v’)。该反应对于不同的磺酰基保护基都能取得较好的效果(4x, 4y),当使用氨基甲酸叔丁酯作为保护基时,则需要以更加苛刻的条件(100 ℃反应5天)才能以62%的收率得到产物(4z)。有趣的是,当使用带有烯基环丁烷的底物时,反应只能得到(3+2)环化的产物(4aa’),这说明N-O键是热稳定的,且环丙烷对后续重排具有至关重要的作用。这也暗示该反应没有历经类似Brandi自由基环化的过程。

图5. 桥多环烷酮底物拓展


为了更好的探索该反应的范围,作者还尝试了其它几种不同类型的邻硝基芳炔底物。炔硫醚底物3ab只得到endo型(3+2)环化产物4ab’,这说明炔相连杂原子上取代基的空间位阻对反应区域选择性有着重要的作用。当把炔硫醚侧链的碳链缩短一个碳时(3ac),并没有观察到endo型环化产物和正常的桥多环烷酮4ac,而只是得到桥羰基转移的产物4ac’。类似地,相应的联烯底物也会生成桥羰基转移的产物2t’,同时伴随着少量脱羰基的苯并氮杂卓2t,这表明由于环张力的增大导致脱碳基速度加快。另外,除了带杂原子的炔类化合物,作者还考察了炔丙基的底物3ad,有趣的是,3ad在室温暴露在空气下放置两个月,能得到endo型环化产物4ad’,而在加热条件下只能得到很少量的(3+2)环加成产物。Endo型(3+2)环化产物4ad’的生成,进一步表明位阻效应对于环加成反应的区域选择性非常重要。炔丙酰胺底物3ae,在加热条件下不反应,但在金催化条件下能以7%的收率得到脱羰基产物4ae’,其可能是由于催化剂中的氯离子协助脱羰基的结果。

图6. 其它种类底物的兼容性研究


为了进一步探究反应机理,作者还进行了控制实验研究。首先,在标准条件下环丙烷取代的联烯底物2u,并没有得到自由基钟开环丙烷的产物。另外,往反应体系里面添加TEMPO或者三乙基硅氢等自由基捕获或终止剂,反应产率几乎不受影响,这表明反应可能经历的不是自由基的过程。最后,氧18标记实验证明了该反应是分子内氧转移的过程。通过在线红外实验能比较明显观察到产物羰基峰的变化,但不能观察到明显的中间体吸收峰的累积过程。综上实验,作者认为该[3,3]重排反应历经的是一个协同异步的过程,而且N-O键的断裂要比C-C键的形成早一些,因为这样更能减小过渡态中的环张力。

图7. 机理探究和在线红外实验


接着,作者对产物进行了多样性衍生化,通过简单反应可以将产物转化为一系列类生物碱骨架(5-14)。以化合物4a为例,通过Wittig反应能选择性的得到烯烃衍生物5;当使用硼氢化钠还原时,得到的是羰基被选择性还原的产物6,但是往该还原体系分别添加二氯化镍和三氯化铈时,能以很好的收率分别得到双键全还原和选择性保留一个双键的笼状产物7(68%)和8(95%)。当使用更强的还原试剂氢化铝锂时,得到的是另一个部分开环的笼状骨架9。通过汉斯酯还原时,可以选择性得到还原一个双键的产物10(91%)。另外,通过调节间氯过氧苯甲酸的当量能以较好的收率选择性得到热力学和动力学氧化的产物1112。在碱性加硅胶的条件下,能得到开环产物13,该产物在酸性条件下能转化成双螺环产物14,其也可以在酸性加热条件下以77%的产率直接一步合成。有趣的是,甲酸叔丁酯保护的化合物4z,在酸性脱保护条件下,直接异构化为平面多环结构15。最后,作者对于苯并氮杂卓类化合物也进行了进一步衍生化。例如,化合物2a在酸性回流条件下,其吡咯环发生了移位得到酰胺17

图8. 底物的多样性衍生化


由于抗HIV药物奈韦拉平也是一种苯并氮杂卓类似物,因此作者首先对得到的苯并氮杂卓类化合物2系列进行了抗HIV病毒活性考察,结果显示其只表现出适中的抗HIV活性。随后,作者还对桥多环烷酮4及其衍生物进行了抗HIV和抗甲型流感病毒活性研究。其中,多环烷酮衍生物13在10 µM水平表现出非常好的(抑制率~97%)的抗HIV活性(图9a, 9b),进一步测试表明其EC50 = 4.24 µM,但目前的研究不能排除细胞毒性(CC50=8.22 µM)是潜在的主要影响因素。在抗甲型流感病毒活性方面,桥多环烷酮化合物4a 表现最好,相应的EC50 为7.73 µM,而且其细胞毒性非常低(图9d)。综上所述,作者认为该系列桥多环酮化合物将有可能成为一类有前途的具有全新骨架的抗病毒小分子。

图9. 抗病毒活性测试


总结


祝诗发教授课题组通过去芳构化[3,3]-重排策略,以一种氧化还原中性、高步骤经济性和原子经济性的方式,发散合成了苯并氮杂卓类和桥多环烷酮。该反应经历一个串联氧转移环化/(3+2)环加成/(homo)克莱森重排反应过程。由此得到的桥多环烷酮可以通过后期的衍生化成功地转化为一系列化学空间丰富的类生物碱骨架。初步的生物活性研究表明,这些独特的桥多环骨架具有很大的潜力,有望成为一种具有全新骨架的抗病毒小分子。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Divergent synthesis of benzazepines and bridged polycycloalkanones via dearomative rearrangement

Qiu Shi, Zhehui Liao, Zhili Liu, Jiajia Wen, Chenguang Li, Jiamin He, Jiazhen Deng, Shan Cen, Tongxiang Cao, Jinming Zhou & Shifa Zhu

Nat. Commun., 202213, 4402. DOI: 10.1038/s41467-22-31920-1


导师介绍

祝诗发

https://www.x-mol.com/university/faculty/16816    

课题组主页

http://www2.scut.edu.cn/zhu/ 


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:我们团队研究兴趣是基于炔烃的高效转化,主要包括卡宾转移反应和串联重排反应两个方面。基于前期在吡喃酮的去芳构化串联Claisen重排方面的积累和认识,我们认为利用高能的碳碳三键将有可能使得一些在热力学上不利的协同反应成为可能。另外,硝基芳炔的氧转移反应能够构建官能团化的吲哚骨架,我们认为有可能导向到一些吲哚类生物碱的核心骨架甚至全合成,相应的探索我们还在进行。以上两点是我们设计最初的主要出发点。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:本项研究中最大的挑战是如何确定得到产物的结构。从文中可以看到,本文报道丰富多样的复杂多环结构。我们最初是通过对反应机理的分析和二维核磁对产物结构进行判定。但由于有些反应机理比较复杂且不寻常,无法通过上述方法,完全确定结构,为了严谨我们最终还是花了很大的力气通过培养单晶来确认最终结构。另一个挑战就是将第一个板块进一步拓展到第二板块的homo-[3,3]重排反应,这方面我们也花一些时间思索。需要指出的是,本文中包含很多有意思的重排过程,值得好好琢磨。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:初步的活性筛选表明这类化合物具有一定的抗病毒活性,因此,我们认为除了反应本身的合成价值和在反应机理方面体现的启发意义,其重要的应用价值可能是在于生物活性研究这一部分。


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