JACS：盐响应性葫芦脲化学传感器用于生物分子的差分传感

人工合成受体对于亲和力相似的有机分子进行区分，是分子传感研究环节中至关重要的一部分。葫芦脲（cucurbit[n]uril，CBn）作为人工合成大环受体，能够在水相环境中强烈结合生物相关分析物，例如神经递质、类固醇以及部分疏水类药物分子等。但由于自身刚性及高对称性结构所致，葫芦脲难以通过简单改性实现对分析物结合趋势的调整，进而提高对于分析物传感的选择性。此外，利用差异化选择性的化学传感器阵列进行差分传感的方法，需要通过大量化学合成手段制备多个受体分子。

近期，德国卡尔斯鲁厄理工学院Frank Biedermann博士课题组提出了将葫芦脲的非选择性以及阳离子敏感性等缺陷转化为用以特征性区别分析物的方法，合成制备了一种单分子葫芦脲-染料偶联物，通过独特的盐响应性，实现了在生物流体环境中对有机小分子差分传感的应用。在之前的工作中，他们通过共价连接主体分子葫芦脲[7]（CB7）和荧光指示剂分子（berberine, BC）的方式，实现了该单分子化学传感器在高浓度盐环境下的稳定性，以及对高亲和力药物分子在生物流体环境中的定量（Chem. Sci., 2020, 11, 11142-11153）。基于以上工作，他们将环境极性响应的中性荧光分子硝基苯并呋咱（nitrobenzofurazan, NBD）利用共价方式与CB7连接，得到分子内自封装的化学传感器CB7-NBD。值得注意的是，该分子在保证盐稳定性以及对分析物响应性的同时，能够通过滴定盐溶液的方式，依照分析物的种类产生独特的荧光强度变化趋势（salt-addition assay)。通过主成分分析（PCA）以及可视化均方差比色（colorimetric pattern）的数据分析，在一般缓冲液环境和生物流体环境（尿液、血清）中，对14种分析物实现了差分传感。此外，CB7-NBD结合加盐响应的方法，对结构相似及生物代谢相关的多种有机胺类小分子也实现了差分传感。值得注意的是，不同种类的盐进行滴定，可以提供不同的数据结果，从而丰富数据维度。

图1.（a) 盐响应葫芦脲-染料偶联物用于分析物差分传感示意图；（b）基于葫芦脲的单分子化学传感器组成部分功能及盐响应（自适应）过程示意图；（c）通过叠氮-炔基Huisgen环加成反应制备CB7-NBD。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图2.（a）测试分析物的化学结构式及名称缩写（均为pH 7水相中的电荷状态）；（b）归一化荧光强度随盐浓度增加变化曲线图，对应CB7-NBD与不同过量分析物复合物（平行样数量为3）；（c）主成分分析（PCA，95%置信区间）通过不同CB7-NBD分析物复合物对盐浓度增加产生的荧光强度变化趋势差异；（d）通过多个盐浓度下荧光强度的归一化均方根偏差量化任意两个分析物之间的差异。黄色趋向相似性，紫色趋向差异性。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

本文发表在Journal of the American Chemical Society 上，第一作者为卡尔斯鲁厄理工学院（KIT）博士研究生胡昌明，Frank Biedermann博士为通讯作者。离子淌度及DFT计算得到了Manfred M. Kappes教授课题组支持，PCA及数据分析得到了伊尔梅瑙工业大学Thomas Jochmann支持。

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Further Dimensions for Sensing in Biofluids: Distinguishing Bioorganic Analytes by the Salt-Induced Adaptation of a Cucurbit[7]uril-Based Chemosensor

Changming Hu, Thomas Jochmann*, Papri Chakraborty, Marco Neumaier, Pavel A. Levkin, Manfred M. Kappes*, and Frank Biedermann*

J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 13084–13095, DOI: 10.1021/jacs.2c01520