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Angew. Chem.：区分性定量检测多组分生物巯基的EPR新方法研发

不同生物巯基（如谷胱甘肽GSH、半胱氨酸Cys及高半胱氨酸Hcy）的内源浓度异常与诸多疾病的发生、发展密切相关。准确获取机体内生物巯基分子的种类及含量对于评价其生物学功能及揭示相关疾病发病机制及其诊治均有重要意义。尽管HPLC相关技术已广泛用于生物巯基的定量检测，但适用于细胞和活体体系的非侵入性、区分性定量检测方法仍是个挑战。最近，天津医科大学刘阳平教授（点击查看介绍）及其团队首次提出了电子顺磁共振（EPR）-“巯基捕获”技术的概念，实现了缓冲液和细胞体系中GSH/Cys和GSH/Cys/Hcy多组分巯基化合物的区分性定量检测。如图所示，最新研发的巯基捕获剂MTST由巯基“反应基团”（硫甲磺酰基）和“指示基团”（苄基取代的trityl自由基）两部分组成。MTST与生物巯基分子的快速、特异性反应生成稳定且具有指纹性EPR谱图的巯基加合物（如GSH加合物T-GSH 和Cys加合物T-Cys），由此实现多组分生物巯基的区分性检测。研究发现，这些巯基加合物具有两种可发生化学交换的稳定构象。两种构象的比例与化学交换速率的不同以及两个氢原子超精细裂分常数的差异最终形成了巯基加合物的指纹性EPR谱图。通过最新开发的EPR模拟方法可准确获得巯基加合物的上述定性和定量数据，从而实现多组分巯基混合物的准确分析。该方法已成功用于MTST监测HepG2细胞外排GSH与Cys含量的动态变化分析。综上，EPR-“巯基捕获”技术为组织细胞体系中巯基分子的区分性定量检测与成像开辟了新思路，有望为相关疾病的基础研究和临床诊断提供新手段。相关结果发表Angewandte Chemie International Edition 上，文章第一作者是天津医科大学博士后谈小莉。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Discriminative Detection of Biothiols by Electron Paramagnetic Resonance Spectroscopy using a Methanethiosulfonate Trityl ProbeXiaoli Tan, Kaiyun Ji, Xing Wang, Ru Yao, Guifang Han, Frederick A. Villamena, Jay L. Zweier, Yuguang Song, Antal Rockenbauer, Yangping LiuAngew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201912832导师介绍刘阳平https://www.x-mol.com/university/faculty/49773（本稿件来自Wiley）

来源： X-MOL 2019-11-19
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基于纳米金属有机框架阵列传感器的结肠癌组织学诊断

纳米金属有机骨架作为一种新型的多孔纳米材料，具有骨架孔径尺寸的可调节性及结构的可裁性、功能多样性和生物相容性等优点，在生物医学领域的应用引起了广泛关注。该类材料具有独特的物理和化学性质，尤其适用于生物传感的设计，然而，目前报道的一些以纳米金属有机框架为基础的生物传感器，由于对材料进行后修饰的条件较为严苛，加之生物样本较为复杂，因此尚不能应用于临床实际样本。如何将纳米金属有机框架材料应用于临床检验已成为相关研究的热点和难点。最近，南京大学的李根喜教授和南京医科大学的刘平教授合作提出了一种基于纳米金属有机框架的阵列传感器用于结肠癌的组织学诊断。他们借助结肠组织的蛋白质组与具有不同表面化学性质的金属有机框架的相互作用，以铜、铁和锆为基础，将他们所制备的三种纳米金属有机框架材料分别吸附两条荧光标记的单链DNA，从而构建了阵列传感器（如图1）。当所检测的蛋白质存在时，蛋白表面的疏水和亲水结构将与金属有机框架的有机配体或者不饱和的金属位点发生相互作用，由于与材料表面更强的作用力会导致单链DNA分离，从而产生不同强度的荧光，因此，将收集到的信号进行线性判别分析，便能有效地区分不同的靶标。采用他们所构建的阵列传感器，临床检验人员能够快速准确地对结肠癌进行组织学检验。图1. 传感机制的示意图。（A）阵列传感中使用的三种纳米金属有机框架；（B）通过三种材料和两条荧光标记的单链DNA组装形成的六种识别元件。研究人员不仅选取了大量样本验证了该阵列传感器在临床检验上的实用性，而且通过建立诊断试验的ROC曲线，验证了其能够准确地对未知样本进行分析检测的可行性（如图2）。由于基于该阵列传感器的检测方法具有非常高的灵敏性和特异性，而且，该方法操作简单方便，样本用量较低，检测时间较短，极大地提高了对结肠癌组织的诊断效率，因此该研究对于结肠癌早期诊断也具有重要的价值。图2. 基于阵列传感器对临床结肠组织样本检测的结果分析。这一成果近期发表在Analytical Chemistry 上，文章的第一作者是南京大学生命科学学院博士研究生吴帅。研究工作得到了国家自然科学基金的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Sensor Array Fabricated with Nanoscale Metal–Organic Frameworks for the Histopathological Examination of Colon CancerShuai Wu, Yiwei Han, Lin Wang, Jinlong Li, Zhaowei Sun, Meiling Zhang, Ping Liu, Genxi LiAnal. Chem., 2019, 91, 10772-10778, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b02381导师介绍李根喜https://www.x-mol.com/university/faculty/48460

来源： X-MOL 2019-11-12
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Angew. Chem.：钯单原子催化剂对有机磷农药毒死蜱的直接光催化检测

毒死蜱是一种高效的有机磷农药，已被广泛用在农业中实现作物的丰产增收。然而，毒死蜱在农作物上的残留却给人们的生命健康带来了极大地威胁。即使少量的毒死蜱进入体内也会抑制神经中胆碱酯酶的活性，扰乱神经递质胆碱的正常传导，引起中毒，甚至死亡。发展高灵敏性、高选择性、简单快速的毒死蜱残留检测新方法，对食品安全评估尤为重要。单原子催化剂 (single atom catalyst, SA catalyst) 是纳米催化领域的新秀。其催化活性位点呈现单个原子大小并分散均匀，且对活性金属的利用率更为优化，显示出了较传统纳米催化剂更加优异的性能，在电催化氧还原，氧析出, 以及光催化产氢等领域备受青睐。而在生物传感分析领域，SA catalyst仍处于研究初期。近日，北京大学郭少军教授（点击查看介绍）团队（通讯作者）首次发现毒死蜱农药分子对钯单原子催化剂(PdSA) 的光催化产氢活性具有明显的抑制作用。利用这一发现，该团队发展了一种基于PdSA的光催化传感器，成功实现了对毒死蜱残留的高灵敏检测。图1. 基于PdSA/TiO2的光催化传感平台对毒死蜱的直接检测。a. 光催化检测毒死蜱的示意图；b. PdSA/TiO2的元素分析图（元素：Ti，Pd，O）；c. PdSA的球差电镜表征；d. PdSA和Pd纳米颗粒对毒死蜱检测灵敏度的比较；e. PdSA/TiO2单原子催化剂对不同浓度毒死蜱的光催化检测。以TiO2为载体，PdCl42-通过原位光催化还原形成PdSA/TiO2单原子催化剂。PdSA/TiO2光催化产氢速率5倍高于Pd纳米颗粒催化剂，且具有优异的光催化稳定性。球差电镜结果显示，与Pd纳米颗粒催化剂相比，TiO2表面所负载的PdSA活性位点丰富且分散均匀。毒死蜱的加入可明显抑制PdSA/TiO2的光催化活性，降低PdSA/TiO2的光催化产氢速率。基于此现象设计的光催化传感器对毒死蜱在0.03 ng/mL-10 μg/mL浓度范围内呈现出了良好的线性关系，达到了0.01 ng/mL的检出限。以美国环境保护署所允许的毒死蜱最大残留量10 ppb作为参照，该方法实现了对毒死蜱的高灵敏分析。此外，以作物中常见的离子 (Na+, K+, NH4+, Ca2+, Mg2+, Cl-, NO3-, SO42-) 以及三种常见的有机磷农药 (paraoxon-ethyl, monocrotophos and dipterex) 作干扰物种，所设计的基于PdSA/TiO2的光催化传感器实现了对毒死蜱的选择性检测；并且对实际蔬菜加标样品的检测也取得了125%的平均回收率。该方法不仅促进了单原子催化剂在生物传感领域的应用研究，也为有机磷农药毒死蜱残留的高灵敏检测提供了新的思路。相关工作发表Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是北京大学博士后葛晓晓和周鹏。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Palladium single atoms on TiO2 as a photocatalytic sensing platform for analyzing organophosphorus pesticide chlorpyrifosXiaoxiao Ge, Peng Zhou, Qinghua Zhang, Zhonghong Xia, Shulin Chen, Peng Gao, Zhe Zhang, Lin Gu, Shaojun GuoAngew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201911516导师介绍郭少军https://www.x-mol.com/university/faculty/18935（本稿件来自Wiley）

来源： X-MOL 2019-11-11
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Angew. Chem.：电化学发光显微镜用于活细胞的细胞-基质黏着和细胞集体迁移成像

细胞-基质黏着是一种复杂跨膜蛋白结构，它在胞内与细胞骨架相连，胞外识别特定的黏着位点，将细胞锚定于胞外基质。但细胞黏着的功能不仅仅是固定细胞，它在细胞迁移、伤口愈合、胚胎和组织形成、癌症发生和转移等过程中发挥重要作用。电化学发光（Electrochemiluminescence, ECL）是一种由电化学方法触发的化学发光，它将电化学激发和光学信号读取有机结合，具备发光时空可控、背景低和界面高度敏感等明显优势。近日，浙江大学的苏彬（点击查看介绍）课题组采用电化学发光显微镜，实现了细胞-基质黏着的选择性免标记成像，并对单细胞黏着动态变化和细胞集体迁移的进行了定量分析。进行电化学发光细胞成像时，预先将细胞孵育在二氧化硅纳米孔薄膜（SNM）修饰的氧化铟锡（ITO）电极上。该修饰电极可以增强三联吡啶钌（Ru(bpy)32+）-共反应剂体系的电化学发光，提高成像灵敏度。实验中，直接将发光分子和共反应剂分散在溶液中，在电极上施加合适的电位，无黏着处电极表面发生电化学反应释放出光子，在图像中表现为明亮区域；细胞-基质黏着与SNM表面直接接触，抑制发光分子和共反应剂扩散到电极底部，相应位置在图像中表现为灰暗区域；基于以上原理，实现了细胞-基质黏着的免标记、反相电化学发光成像。SNM的垂直孔道结构及其对电化学发光的增强作用、电化学发光体系自身的表面限域效应在细胞-基质黏着成像中起到关键作用。该方法实现了单细胞及亚细胞水平的细胞-基质黏着的空间分布、黏着强度及其动态变化的研究，以及黏着消化与细胞结构的关系。此外，研究者利用划痕实验对处在集体迁移过程中的细胞群体进行成像分析，明场中似乎无序分布的细胞，其细胞-基质黏着已表现出明显的沿垂直划痕方向迁移的倾向。研究进一步揭示，不仅仅是划痕边缘的细胞（“引领细胞”），远离划痕的细胞（“跟随细胞”）同样有很强的迁移倾向，后者在方向性迁移中也起到重要作用，并不是被动的“跟随者”。该工作为电化学发光显微镜在单细胞分析中的基础和应用研究提供了新的思路。该研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，论文通讯作者为浙江大学化学系苏彬教授，课题组在读博士生丁昊为第一作者，在站博士后郭维亮博士为共同第一作者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Imaging Cell-Matrix Adhesions and Collective Migration of Living Cells by Electrochemiluminescence MicroscopyHao Ding, Weiliang Guo, Bin SuAngew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201911190导师介绍苏彬https://www.x-mol.com/university/faculty/14394 （本稿件来自Wiley）

来源： X-MOL 2019-11-10
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Angew. Chem.：染料敏化上转换策略实现近红外荧光探针的可视化检测

荧光可视化检测能以肉眼便捷地对目标物进行即时分析。目前已有大量可见区发光的荧光探针被设计开发出来用以荧光可视化检测。但基于可见光的可视化检测会受激发光、环境自发荧光干扰和穿透深度浅等固有限制，所以难以实现在复杂环境中准确分析。近红外区 (750-900 nm) 荧光检测能有效解决可见光区荧光检测的信噪比瓶颈限制，因为在近红外激发下，可以最大程度的降低背景，为方便而灵敏准确地检测多种分析物提供了机会。然而，直接的近红外可视化检测暂未实现，因为人肉眼难以观测到700 nm以后的光。因此开发有效策略，将近红外响应信号转化为不需要仪器而直接裸眼可见的输出信号，实现近红外可视化检测具有重要意义和挑战。为解决这个问题，湖南大学的谭蔚泓（点击查看介绍）和刘艳岚（点击查看介绍）团队报道一种基于染料敏化上转换策略的“触发-输入-转化”平台用于简便地近红外可视化。这个平台是由设计好的近红外荧光团作为识别和触发器和镧系离子掺杂的上转换纳米颗粒作为转换器构成。分析物触发的近红外荧光探针信号的“Turn on”能敏化上转换纳米颗粒转换发出可见光，从而将近红外光信号转换输出肉眼可见的信号。以简便快速定量检测光气为例，作者首先设计合成了对光气特异性响应的近红外探针CyNN。随后合成了具有绿光发射的上转换纳米颗粒，然后通过配位作用将二者结合在一起。CyNN作为触发器，与光气响应后，首先了触发了近红外荧光的“Turn on”。随后这个近红外信号会传递给稀土离子掺杂的上转换纳米颗粒，最后这个近红外信号在上转换纳米颗粒中转换为明亮的绿色荧光。通过这个平台，显著提高了对光气检测的信背比和灵敏度以及特异性的检测。更为重要的是，通过将染料的近红外发射传递给上转换颗粒，能直接用肉眼可视化该探针对光气的响应。由于该近红外探针具有无激发光背景和环境背景荧光的干扰，这个策略能实现对光气高灵敏可视化检测，肉眼可检测到20 nM的光气。通过进一步对近红外荧光探针的改进设计来针对不同的目标物以及改变上转换颗粒掺杂离子，这个策略有望为广泛的检测应用提供一系列不同可见光发射的近红外可视化探针。 相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Naked-Eye Readout of Analyte-Induced NIR Fluorescence Responses by an Initiation-Input-Transduction NanoplatformDailiang Zhang, Linlin Wang, Xi Yuan, Hongwen Liu, Xiaobing Zhang, Yijun Gong, Yanlan Liu, Weihong TanAngew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201911113导师介绍谭蔚泓https://www.x-mol.com/university/faculty/10092http://grjl.hnu.edu.cn/cc?code=C307F1B4447E7943A3B9E58B7DC0C81B刘艳岚https://www.x-mol.com/university/faculty/66349http://grjl.hnu.edu.cn/cc?code=ccdb96ce68a1c54dfdd3957221a388ea（本稿件来自Wiley）

来源： X-MOL 2019-11-09
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浙江大学成功研发顶端接触取样原位离子化质谱技术（TCSI-MS），实现肿瘤组织的高效果判别

目前，组织病理学分析对临床样本的良恶性鉴定主要依赖HE染色，但是该方法给出的信息量少，判断结果对人员经验的依赖性较大。其他方法如免疫组化，荧光原位杂交等技术能分别从肿瘤细胞蛋白及基因层面揭示肿瘤组织与正常组织的区别，可实现肿瘤亚型的鉴定及伴随诊断，但上述方法操作复杂、给出报告的时间较长。基质辅助激光解吸电离（MALDI）质谱是一种高灵敏度、高通量的生物质谱技术，能够广泛应用于复杂临床生物样本中蛋白、多肽、核酸、代谢小分子等的并行检测分析，是现阶段最有希望走进临床诊断领域的平台性质谱技术。其中基于MALDI质谱的组织特征代谢指纹谱已被部分研究者们发现能够反映组织的生理和病理情况，尤其是癌症等恶性病变。代谢分子成为继基因、蛋白之后更为敏感的潜在生物标志物群。但常规MALDI质谱应用于组织代谢谱检测时存在组织样本需切片，需基质喷涂以及基质分子产生背景干扰，代谢谱图不稳定等诸多问题，这使得大部分相关研究仅限于动物模型或少量代表性样本，而对临床样本的高效检测和分析望而却步。近日，浙江大学化学系邬建敏教授团队联合浙江大学附属邵逸夫医院普外科梁霄主任医师，发展了一种新型的顶端接触取样/离子化质谱技术（Tip-Contact Sampling/Ionization Mass Spectrometry, TCSI-MS）。基于MALDI平台，能够在免切片、免基质前提下完成对临床肿瘤组织样本表面的脂质分子的原位提取和高通量质谱检测，从而实现肝细胞性肝癌（HCC）组织的快速鉴别和诊断。该项工作发表于Analytical Chemistry。期刊审稿人称，“These advancements are a cornerstone for moving forward diagnostics”（这些进展是推动诊断领域发展的基石），给予该项学术工作高度的评价，并认可TCSI-MS在临床精准诊断，尤其在组织分子活检的细分应用场景中的巨大潜力。该项工作以多功能性的硅纳米线（SiNWs）芯片为核心，利用其优异的萃取性能，将组织微环境中的大量特征性脂质分子吸附转印至芯片表面，并借助半导体纳米硅材料在激光辐射下的独特能量与电荷传递功能，有效地将接触式取样和芯片上原位质谱检测相结合，可实现多临床组织样本的快速质谱检测，脂质分子种类可涵盖不同极性的脂肪酸（FAs）、磷脂(PLs)、鞘磷脂（SMs）、硫苷脂（STs）、甘油三酯（TG）等。同时研究人员采用特征分子对的提取方法将临床肝组织的信息稳定性大幅度提高，增加结果可信度。基于判别分析、人工神经网络等统计分析方法，可以成功将HCC癌组织与癌旁组织区分开，判别准确率>91.7%。以每个病人的正常组织为背景对照，癌组织与癌旁显示出显著性差异，且差异性最为显著的脂肪酸和磷脂分子对均与肝脏中的核心代谢途径，亚油酸代谢和花生四烯酸代谢相关，揭示肝细胞癌化与组织微环境中的脂肪酸代谢异常存在一定相关性，脂质分子对可以作为新型的高敏感性的生物标志物。同时，TCSI-MS的另一突出优势在于在无切片情况下可以完成肿瘤组织的边缘成像，尤其基于双峰分子对的比值的成像可以提高HCC癌组织部位和癌旁的区分对比度，这对于肿瘤边缘的判别、切缘良恶性的术中鉴别有显著临床研究意义。TCSI-MS是一种高度可拓展的平台性技术，在组织病理活检、精准分型、生物标志物发现以及指导手术方案等方面均有潜在应用价值。汇健科技基于该技术正与浙江大学附属邵逸夫医院的普外科、泌尿外科、胸外科等科室开展多方科研合作，以挖掘TCSI-MS在多肿瘤的精准诊断和组织代谢数据库构建中的临床应用潜力。此项工作受到了国家自然科学基金的资助，同时也受到了汇健科技有限公司的研发经费支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Hepatocarcinoma Discrimination by Ratiometric Lipid Profiles Using Tip-Contact Sampling/Ionization Mass SpectrometryXiaoming Chen, Jiaqi Gao, Tao Wang, Xinrong Jiang, Jiang Chen, Xiao Liang, Jianmin WuAnal. Chem., 2019, 91, 10376-10380, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b02623导师介绍邬建敏https://www.x-mol.com/university/faculty/14404

来源： X-MOL 2019-11-09
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焓驱动核酸适体定向进化新方法

创造新型分子识别工具是分析化学的中心任务和重要挑战。核酸适体（aptamer）是通过指数富集的配体系统进化技术（SELEX）获得和靶标高亲和、高特异性结合的寡核苷酸。相比于抗体这类天然识别分子，核酸适体因具有靶标广泛、分子量小、热稳定性高、免疫原性低、批次差异小、可化学合成修饰等诸多优点，是一类具有优异性能的分子识别工具。但目前核酸适体研究应用通常只集中在几种靶标，大大限制了该领域发展。为了丰富核酸适体种类，杨朝勇团队发展了多种适体高效筛选甄定新策略，例如基于单分子液滴扩增表明展示筛选（Anal. Chem., 2014, 86, 5881-5888），滑动芯片高通量表征新方法（Anal. Chem., 2016, 88, 8294-8301）等。适体和靶标的自发结合（ΔG＜0）可由焓变（ΔH）或熵变（ΔS）驱动，焓变主要反应适体和靶标的成键（氢键、离子键、范德华力等），熵变主要反应分子运动自由度的变化。因此在相同自由能变化情况下，焓驱动适体和靶标之间会形成更多特异键，从而在复杂体系中具有较强抗干扰能力，是一种高亲和力和高特异性的理想识别分子。但目前适体筛选方法无法选择性富集焓驱动核酸适体。近期，杨朝勇（点击查看介绍）团队提出分子拥挤筛选新方法（Molecular Crowding SELEX）定向进化获得焓驱动核酸适体。该团队以血浆作为筛选条件，血浆中存在大量的蛋白、生长因子等物质形成了分子拥挤环境减少了分子自由度，因此在该条件下仍能自发发生的很大可能是焓驱动反应。该团队以循环肿瘤细胞通用型标志物上皮细胞粘附分子（EpCAM）作为筛选靶标，通过Molecular Crowding SELEX筛选获得的主要三个家族的代表序列经热力学分析证明均由焓驱动，从而验证了Molecular Crowding SELEX定向进化焓驱动适体的可行性。通过适体结构的三维模拟，进一步截短优化获得44个碱基的焓驱动适体SYL-H2C，其亲和力是用常规方法获得的熵驱动适体SYL-3C（Anal. Chem., 2013, 85, 4141–4149）的6.5倍，因此SYL-H2C适体能更高效地识别循环肿瘤细胞。在真实病人样本（无前处理全血）分析中， SYL-H2C适体因具有优异的热力学性质，仅需1 mL全血就可有效区分肿瘤患者（10/10）和正常人（4/4），检出率远高于SYL-3C适体（2/10）。Molecular Crowding SELEX具有操作简单、定向进化焓驱动适体等优点，为筛选适用于多种生物医学实际应用的核酸适体提供了一个新方向。此外，通过分子拥挤效应定向进化焓驱动结合分子的策略，也为药物筛选、多肽展示、抗体筛选等方向带来了新思路。图1. 焓驱动核酸适体定向进化原理。这一成果近期发表在Analytical Chemistry上，论文的第一作者为博士研究生黄梦娇，该工作得到宋彦龄副教授的悉心指导，通讯作者为宋彦龄副教授和杨朝勇教授。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Molecular Crowding Evolution Enables Discovery of Enthalpy-Driven Aptamers for Robust Biomedical ApplicationsMengjiao Huang, Jia Song, Peifeng Huang, Xiaofeng Chen, Wei Wang, Zhi Zhu, Yanling Song*, Chaoyong Yang*Anal. Chem., 2019, 91, 10879-10886, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b02697导师介绍杨朝勇https://www.x-mol.com/university/faculty/14060

来源： X-MOL 2019-11-08
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一种新型稳定的G-三聚体DNA的发现及其在电化学传感中的应用

G（鸟嘌呤）-三聚体作为G-四聚体折叠过程中的中间体被发现，已被确认为是一种新型的DNA结构。G-三聚体是富G序列以Hoogsteen氢键相连形成的DNA三螺旋构象。最近的研究发现，G-三聚体表现出很多与G-四聚体相似的性能，这表明在生理条件下，稳定的G-三聚体也可能存在着潜在的重要功能。但是，由于G-三聚体的解链温度明显低于G-四聚体的解链温度，很难找到能够形成稳定的G-三聚体结构的序列。因此，关于稳定的G-三聚体的研究仍然有限，G-三聚体的功能和应用仍然有待进一步探索。北京大学周颖琳（点击查看介绍）/张新祥（点击查看介绍）研究团队通过从一条G-四聚体序列的3'端截去4个碱基得到了一条14个碱基的新型稳定的G-三聚体，并发现该G-三聚体可以显著降低电活性探针亚甲基蓝的扩散电流。之后，他们利用电化学手段、圆二色光谱技术、电喷雾离子化质谱技术对该G-三聚体DNA和亚甲基蓝之间的相互作用模式及结合力进行了研究。此外，他们与北京大学杨立江老师合作利用分子动力学模拟，对G-三聚体的折叠构象及两者之间的相互作用和结合位点做出了理论分析。G-三聚体与亚甲基蓝亲和作用的发现提供了一种新的信号输出方式，可以用于监测分子识别反应中含有G-三聚体序列的单链DNA的结构变化。基于此，该团队开发了G-三聚体/亚甲基蓝复合物作为电化学信号输出方式的新功能，并将其应用于均相电化学生物传感器的设计中。与G-四聚体/亚甲基蓝发夹结构相比，G-三聚体/MB体系检测灵敏度得到了提高，表明具有较短的富G序列的G-三聚体在生物传感器的组装中更具有优势。这一研究在G-三聚体/亚甲基蓝复合物的探索中采用的策略和观察到的结果，都将为功能性富G序列及其配体的开发和应用提供可借鉴的的研究思路。相关研究成果近期发表在Analytical Chemistry 杂志上。论文第一作者为博士研究生赵玲丽；论文通讯作者为北京大学的周颖琳副教授和杨立江副教授。相关研究工作得到国家自然科学基金委的支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：The Exploration of a New Stable G-Triplex DNA and Its Novel Function in Electrochemical BiosensingLing-Li Zhao, Ting Cao, Qian-Yu Zhou, Xiao-Hui Zhang, Ying-Lin Zhou, Lijiang Yang, Xin-Xiang ZhangAnal. Chem., 2019, 91, 16, 10731-10737, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b02161导师介绍周颖琳https://www.x-mol.com/university/faculty/8653 张新祥https://www.x-mol.com/university/faculty/8650

来源： X-MOL 2019-11-07
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Acc. Chem. Res.：模块化多肽/DNA-AIE探针设计的新思路

近日，中国地质大学(武汉)娄筱叮教授（点击查看介绍）课题组受邀在Accounts of Chemical Research 上发表文章，详细介绍该课题组及相关团队在模块化多肽/DNA-AIE探针的研究工作中取得的精彩成果。该文章系统总结了基于多肽和DNA这两类生物功能大分子与AIE荧光分子的模块化组装策略：一、通过化学基团，组合不同构型、不同功能的多肽/DNA和AIE模块化分子，合成新型功能探针；二、利用多肽/DNA生物大分子优势，实现靶向、亲水、穿膜、识别等功能；三、基于AIE分子抗光漂白、长时示踪能力，对目标分子进行检测和成像。在第一部分，总结了以化学官能团(酰胺、硫酯、三唑)和亲电作用为主要手段构建模块化探针的合成策略，重点阐明了模块化多肽基团的特殊性能，包括建立两亲性分子、增加细胞摄取率、靶向生物目标(细胞和标志物等)、作为酶反应引发位点等；系统论述了新型模块化DNA基团在检测端粒酶和G-四链体组装中的应用，以及模块化DNA基团利用互补链识别DNA/RNA，或作为aptamer靶向细胞；详细介绍以TPE和HPS为主的AIE荧光基团，参与合成模块化多肽/DNA探针。由于探针水溶性强，在游离状态下不发光，但在生物体系中经过和目标分子反应, 促使AIE分子分离，并导致聚合，使得荧光增强，提高系统选择性。同时AIE分子抗光漂白、长时示踪能力为成像应用提供了坚实基础。第二部分，以检测和成像为切入点，小结了近期国内外通过模块化多肽-AIE探针在高效高选择性探索各种酶、肿瘤细胞以及目标分子传递等方面的研究进展。第三部分，利用模块化DNA-AIE探针及循环扩增法，对目标RNA进行检测，极大提高检测下限，并成果用于病人样本组织切片成像；通过模块化DNA-AIE探针对端粒酶进行高精度检测，能实现病例样本100%准确检测。在综述的最后，作者展望了该领域未来研究中面临的挑战和的研究方向。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Modular Design of Peptide- or DNA-Modified AIEgen Probes for Biosensing ApplicationsFan Xia, Jun Wu, Xia Wu, Qinyu Hu, Jun Dai, Xiaoding Lou*Acc. Chem. Res., 2019, DOI: 10.1021/acs.accounts.9b00348导师介绍娄筱叮https://www.x-mol.com/university/faculty/49854 课题组网站http://xiafan.cug.edu.cn/

来源： X-MOL 2019-11-06
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高灵敏位点特异性检测：一种基于稳定同位素的快速无标记CRISPR/Cas9分析方法

CRISPR/Cas9基因编辑系统已经在基因组编辑、药物递送和基因筛选等领域得到了广泛的研究，但其潜在的脱靶效应仍然使CRISPR/Cas9的活体应用受到掣肘，也对CRISPR/Cas9的高灵敏检测和体外预筛选提出了新的要求。近日，四川大学的吕弋（点击查看介绍）团队提出了一种基于稳定同位素检测的无标记CRISPR/Cas9检测方法，实现了对CRISPR/Cas9的高灵敏检测和位点特异性预实验。目前报道的对CRISPR/Cas9的检测主要以放射性同位素标记、荧光染料标记和电化学标记等“标记法”为主。本次吕弋团队首次提出了一种基于稳定同位素检测的“无标记”分析方法，在实现高灵敏检测的同时，简化了分析方法，有利于快速的体外预实验进行。该方法利用基于双链DNA模板合成的无标记铜纳米粒子（dsDNA-CuNPs）代替了传统的化学标记，在保证高灵敏的检测 (LOD=0.13 nM)同时，可以在更短的时间里（35 min）完成分析的过程。此外，利用CRISPR/Cas9系统的剪切和CuNPs生成对DNA底物高度的特异性,吕弋团队还进一步将这种基于稳定同位素检测的CRISPR/Cas9分析方法用在了位点特异性识别上。他们考察了前间区序列邻近基序（PAM）附件的位点突变，发现只有提供完整的PAM序列，Cas9才能成功识别并保持切割活性。另外，碱基错配导致的由于空间位阻的原因，在剪切位点处的突变也会极大程度影响CRISPR/Cas9的切割性能，这与其他位置表现的突变显示出了明显不同。通过使用不同的脱靶底物设计，这种基于稳定同位素检测的无标记Cas9分析法可以检测潜在的预期之外的切割位点，从而进一步避免脱靶效应。这一研究不仅可以为CRISPR/Cas9分析提供一种快速简便的分析思路，还可以起到先验分析的作用，裨益进一步的CRISPR/Cas9基因组编辑活体研究。相关研究成果近期发表在Analytical Chemistry 上。论文的第一作者为博士研究生胡建煜；论文的通讯作者为四川大学吕弋教授和刘睿副教授。近年来该课题组已开发了一系列基于稳定同位素检测的生物分析方法，用于构建高灵敏度和高准确度的生物传感平台(Chem. Commun., 2019, 55, 10665-10668; Anal. Chem., 2019, 13, 8691-8696; TrAC Trend Anal. Chem., 2018, 105, 436-452; Chem. Eur. J., 2019, 25, 12270-1227; Anal. Chem., 2018, 90, 14469-14474; Chem. Commun., 2018, 54, 13782-13785; J. Anal. At. Spectrum., 2018, 1, 57-67)。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Label-Free CRISPR/Cas9 Assay for Site-Specific Nucleic Acid DetectionJianyu Hu, Min Jiang, Rui Liu, Yi LvAnal. Chem., 2019, 91, 10870-10878, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b02641导师介绍吕弋https://www.x-mol.com/university/faculty/12770

来源： X-MOL 2019-11-04
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高通量鉴定磷脂酰胆碱中sn-及C=C位置的脂质组学新方法

磷脂酰胆碱（简称PC）是哺乳动物甘油磷脂中含量最多的一种脂类，在细胞膜构建，信号传导和基因调控等方面发挥着重要的作用。PC的组成及分布异常和生物体中的疾病具有相关性。因此，PC的指纹图谱以及它的代谢通路研究可能为疾病诊断与治疗提供新的方向。PC类脂质由甘油骨架连接两条脂肪酸链和胆碱磷酸头部基团构成。由于脂肪酸的链长、其sn位置、以及脂肪酸链上碳碳双键（C=C）位置具有多样性，导致了PC类脂质分子的可能结构繁多，也给精确结构分析带来挑战。目前的分析方法对于PC sn位置异构体的解析还存在分析灵敏度低、结构解析能力不足、或需对质谱仪器进行改造的多种局限。最近，清华大学瑕瑜教授（点击查看介绍）课题组利用气相离子自由基碎裂实现了PC中sn位置异构体的独立鉴定与定量。他们巧妙的利用碳酸氢根与胆碱磷酸之间强结合力，在碰撞裂解中实现C-N均裂，生成自由基中间体。此自由基引导的碎裂形成了只和sn-1位置相关的 “sn-1 fragment”。该方法对PC标准品混合物中的sn位置异构体的定量结果与酶解法（PLA2）具有很高的一致性。另外，他们利用特异于胆碱磷酸头部基团的中性丢失扫描实现复杂生物样品中PC的高灵敏检测和定量，检测线在10 pM左右。近些年瑕瑜教授课题组发展的Paternò-Büchi（简称PB）反应已经实现了和鸟枪法及液相色谱-质谱联用，可对多种脂类中的C=C位置及其异构体进行鉴定，为脂质精细结构分析提供了有力支撑 [1-3]。由于碳酸氢铵可以作为缓冲溶液引入液相色谱流动相中，因此该质谱方法可以与液相色谱、在线 PB 反应、串联质谱分析耦合，实现复杂生物样品中PC的高通量的精细结构解析。以牛肝脏脂质提取物中PC的分析结果为例，共鉴定了82个PC分子，其中包含19对sn位置异构体。他们进而将该分析平台应用到临床样品的检测中，在乳腺癌疾病组织和正常组织共鉴定的80个PC分子中，其中5对sn位置异构体表现出显著性差异。该结果表明PC的sn位置异构体具有成为生物诊断标志物的潜力。综上，瑕瑜教授课题组发展了一种新型气相自由基碎裂来对磷脂酰胆碱脂类的精细结构进行解析，建立了高通量、高灵敏、高结构解析度的脂质分析平台。这一成果近期发表在Chemical Science上，文章的第一作者是清华大学博士生赵雪。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：A lipidomic workflow capable of resolving sn- and C=C location isomers of phosphatidylcholinesXue Zhao, Wenpeng Zhang, Donghui Zhang, Xinwei Liu, Wenbo Cao, Qinhua Chen, Zheng Ouyang, Yu XiaChem. Sci., 2019, DOI: 10.1039/C9SC03521D导师介绍瑕瑜https://www.x-mol.com/university/faculty/49795 参考文献：1. X. Ma and Y. Xia, Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 2592-2596.2. X. Ma, L. Chong, R. Tian, R. Shi, T. Y. Hu, Z. Ouyang and Y. Xia, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2016, 113, 2573-2578.3. W. Zhang, D. Zhang, Q. Chen, J. Wu, Z. Ouyang and Y. Xia, Nat. Commun., 2019, 10, 79.

来源： X-MOL 2019-11-03
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乙酰胆碱酶（AChE）修饰的柔性石墨烯手性农药传感器

对于生命化学研究来说，手性是生命中的重要特征之一，因为生物系统中的许多化学物质具有特定的手性偏好，其起源程度可追溯到最初生命出现，这些手性化合物的唯一区别是它们是镜像对称结构。生命的选择性使得不同的手性分子对生物的毒性存在巨大的差异，如何鉴别和区分这些化合物对人类来说至关重要。如：方便快速、绿色环保、低成本、高灵敏度的农药检测手段对于食品安全和环境安全具有重大意义。目前手性化合物的检测一般都是用圆二色光谱等仪器检测为主，小型、低成本、便携化的检测设备基本为空白，无法满足现场快速检测的要求。中国科学院化学研究所的郭云龙研究员、刘云圻院士团队与中国农业大学以及上海交通大学的研究人员合作，通过将乙酰胆碱酯酶（AChE）和电化学还原氧化石墨烯（ERGO）复合，实现了对甲胺磷的便捷化，快速化，实时检测。石墨烯作为一种新型材料，具有高比表面积，强吸附性，良好的导电能力以及良好的生物相容性，在传感领域都有很好地应用，但是石墨烯却不能有效鉴别不同的异构体化合物。AChE作为昆虫体内的甲胺磷受体蛋白，对甲胺磷分子有很强的敏感性，但两者的结合过程却是化学范畴。因此，将ERGO和AChE结合之后，能够利用手性农药对AChE的毒性差异转化为电信号差异，并且在较低浓度下的分子检测。经过测试，这种传感器能够达到对左右旋甲胺磷异构体0.32μg/L 和0.34μg/L的检测限，在10-3 mg/L的浓度下也能有效区分甲胺磷的两种异构体（图1）。图1. (a) ERGO与AChE结合示意图；（b）制备器件的示意图以及不同器件的对甲胺磷对映体的响应信号数据。通过PCB电路板与手机建立连接之后，该传感器能够在普通环境中对不同浓度的手性农药进行测试，并且实时分析鉴别数据，实现了测试的便携化、移动化和低成本化（图2）。相关论文发表于J. Am. Chem. Soc.，张云鹏和刘晓彤为本论文共同第一作者，中国学院化学研究所郭云龙研究员、刘云圻院士，中国农业大学马永强教授，上海交通大学郭小军教授为本论文的共同通讯作者。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：A Flexible Acetylcholinesterase-Modified Graphene for Chiral Pesticide SensorYunpeng Zhang, Xiaotong Liu, Shi Qiu, Qiuqi Zhang, Wei Tang, Hongtao Liu, Yunlong Guo, Yongqiang Ma, Xiaojun Guo, Yunqi LiuJ. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 14643−14649, DOI: 10.1021/jacs.9b05724导师介绍刘云圻https://www.x-mol.com/university/faculty/15488

来源： X-MOL 2019-11-01
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迈克尔加成/S,N-分子内重排串联反应用于构建测定半胱氨酸和高半胱氨酸的荧光探针

半胱氨酸（Cysteine, Cys）和高半胱氨酸（Homocysteine, Hcy）作为含巯基的氨基酸，在生理过程中发挥着重要作用。其中Cys在体内作为抗氧化剂参与蛋白质合成、解毒、金属结合、翻译后修饰和代谢等过程。然而，Cys缺乏会引发多种疾病，例如发育迟缓、皮肤损伤、嗜睡、肝损伤和身体虚弱。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成，但是血浆中Hcy含量较高会导致心血管疾病、阿尔茨海默病，神经管缺陷、妊娠期并发症、炎性肠病和骨质疏松症。因此，开发用于检测生物体系中Cys和Hcy的荧光探针分子具有非常重要的意义。近日，西北大学杨小峰教授（点击查看介绍）课题组基于迈克尔加成/S,N-分子内重排串联反应，构建了一种以丙炔酰胺为识别基团，专一测定Cys/Hcy的荧光探针分子CPA。探针CPA分子内存在光诱导电子转移（d-PET）过程，因此呈现弱荧光；Cys（或Hcy）的巯基与CPA的共轭炔烃发生迈克尔加成反应，生成β-硫代-α,β-不饱和酰胺（1a/1b），随后该产物自动进行分子内的S,N重排，最终生成β-氨基-α,β-不饱和酰胺产物（2a/2b）。上述串联反应导致CPA分子内的PET过程受阻，从而导致检测体系在495 nm处的荧光信号显著升高，据此实现了对Cys/Hcy的选择性检测（图1）。由于上述的分子识别过程中需要巯基和邻近氨基的共同参与，因此CPA对Cys/Hcy的检测具有非常高的选择性，谷胱甘肽和其他常见氨基酸不干扰检测（图2）。该探针已成功应用于不同细胞中的Cys成像分析（图3）。该研究工作为设计选择性测定Cys/Hcy的荧光探针提供了新的思路。图1. 探针CPA选择性测定Cys/Hcy的原理示意图图2. 探针CPA与不同生物分子作用后的荧光光谱图3. 探针CPA用于不同细胞中Cys 的荧光成像分析（左图）及正常细胞（L02）和癌细胞中（HepG2）Cys含量成像分析的比较（右图）这一研究成果近期发表在美国化学会旗下的Analytical Chemistry 上，文章的第一作者是西北大学2017级硕士研究生程天怡。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Michael Addition/S,N-Intramolecular Rearrangement Sequence Enables Selective Fluorescence Detection of Cysteine and HomocysteineTianyi Cheng, Wenming Huang, Di Gao, Zhe Yang, Congjie Zhang, Haixia Zhang, Jianjian Zhang, Hua Li, Xiao-Feng Yang*Anal. Chem., 2019, 91, 10894-10900, DOI: 10.1021/acs.analchem.9b02814导师介绍杨小峰https://www.x-mol.com/university/faculty/13768

来源： X-MOL 2019-10-31
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华中科技大学肖先金课题组Nat Commun：基于DNA杂交理论模型，构建高通量突变检测体系

核酸杂交是互补的核苷酸序列通过碱基互补配对原则形成稳定的杂合双链核酸分子的过程。基于碱基互补配对原则的核酸杂交过程具有高度的特异性和灵敏性。因此，可以基于核酸杂交来构建已知序列及功能的核酸探针等工具对待测核酸序列进行特异性检测。进而对癌症等疾病进行早期诊断、基因分型、精准治疗、预后评估等。在核酸探针检测体系中加入竞争链是提高核酸探针检测能力的常用手段。它可以改变核酸杂交过程的热力学，大幅增强核酸探针的检测特异性。然而，随着竞争链的长度和浓度的变化，检测体系的灵敏度和特异性呈现负相关，造成体系的优化过程极为繁琐复杂，极大地限制了核酸探针在高通量检测中的应用。近日，华中科技大学肖先金课题组构建了竞争性DNA杂交理论模型，从热力学和动力学角度揭示了竞争性检测体系的灵敏度和特异性呈负相关性。课题组发明了四向链置换引导竞争DNA检测系统 (4-way Strand Exchange LEd Competitive DNA Testing system, 4-way SELECT system) 成功打破灵敏度和特异性的负相关性。实现了在统一条件下、无优化、高特异性地检测16个热点人类基因组突变，并且使用该方法检测出卵巢癌患者血液样本中存在的突变基因，验证了体系的临床实用性。相关研究结果发表于Nature Communications。课题组首先针对常规的分子信标-竞争链组合检测体系构建了热力学模型，观察该体系的灵敏度和特异性关于竞争链长度及浓度变化的关系，证明了其灵敏度和特异性的负相关性。通过对传统探针-竞争链组合检测体系的进一步分析，课题组发现热力学上的负相关和动力学“陷阱”（kinetic trap）共同作用造成了灵敏度的下降。在热力学、动力学模型指导下，课题组将竞争链限制在链迁移区域，在反应过程中形成四向链置换过程，构建了4-way SELECT系统，并从理论和实验上证实了4-way SELECT体系打破了灵敏度和特异性之间的负相关性。随后，课题组检验了4-way SELECT系统的突变检测性能，该系统对各型突变检测效果良好，并且能够检测到低至0.1%的低丰度突变。基于该系统所具有序列设计和条件优化过程简单易行的巨大优势，课题组在统一条件下、无优化、高特异性地检测了人类基因组中16个热点突变。证明该体系有望应用于高通量检测领域。对卵巢癌患者的血液样本中基因组DNA突变基因的检测结果表明，该体系具有极高的临床实用性。肖先金课题组自2016年7月成立以来，在生命科学技术领域内已发表多篇论文，建立了坚实丰厚的理论和技术基础。肖先金副教授本、硕、博均毕业于北京大学，是华中科技大学同济医学院生殖健康研究所2016年引进人才，目前主持了国家自然科学基金青年项目、面上项目，湖北省重大科技攻关子课题等8个项目，获得了武汉市晨光计划、华中科技大学学术新人奖等人才奖励。入职三年来，发表第一作者论文1篇，通讯作者论文10篇，包括Nature Communications、Nucleic Acids Research、Chemical Science、Analytical Chemistry、Chemical Communications 等。本工作受到了北京大学化学与分子工程学院赵美萍教授课题组、华中科技大学附属协和医院妇产科汪宏波教授课题组的大力支持和协作，得到了国家自然科学基金委面上项目、青年项目，湖北省自然科学基金青年项目，湖北省重大科技攻关项目子课题，武汉市青年科技晨光计划的经费支持。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Thermodynamics and kinetics guided probe design for uniformly sensitive and specific DNA hybridization without optimizationXin Chen , Na Liu , Liquan Liu , Wei Chen , Na Chen , Meng Lin , Jiaju Xu , Xing Zhou , Hongbo Wang , Meiping Zhao & Xianjin XiaoNat. Commun., 2019, 10, 4675, DOI: 10.1038/s41467-019-12593-9导师介绍肖先金https://www.x-mol.com/university/faculty/78591 课题组主页http://irh.hust.edu.cn/info/1012/1135.htm

来源： X-MOL 2019-10-28
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一种用于鉴别香烟的人工舌头

吸烟可导致严重的健康风险，包括肺癌、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病和消化性溃疡等。而这一系列由香烟引发的疾病的罪魁祸首则是烟草中的主要化学物质（糖类、有机酸和尼古丁等）通过燃烧转变成的4000多种不同的化学物质。例如烟草中糖类的燃烧则直接导致烟草烟雾中有毒和致癌的化学物质甲醛、乙醛、丙烯醛和2-呋喃等的产生。因此，开发一种有效的卷烟成分监测评估系统将有助于香烟产品质量的监控管理，并且可以为吸烟人群在香烟选择方面提供一定的健康指导。近日，辽宁大学刘学副教授和张国林教授团队首次构建了一种用于液相区分检测香烟及其主要成分（糖类、有机酸和尼古丁）的人工舌头传感系统。“人工舌头”是一种通过模拟哺乳动物的味觉系统，利用一组传感器的交叉响应信号来识别和区分具有相似结构或复杂成分的分析物的传感工具。人工舌头传感系统已经在白酒、威士忌、茶叶、可乐等食品和饮料的分析中取得了重要的应用进展，对于香烟的分析检测却鲜有报道。根据烟草主要成分对金属离子的结合能力，该人工舌头传感系统选用不同浓度的Ag+作为荧光信号调节剂，绿色环保，生物相容性好，对Ag+特异性结合的荧光碳量子点作为指示剂，构建了人工舌的传感单元。通过对香烟提取液与传感单元相互作用而产生的交叉型荧光响应信号进行处理和可视化，可以实现对29种香烟的种类（烤烟、混合烟和雪茄）、品牌、产地（国产或进口香烟）的区分和鉴别。此外，该人工舌头传感系统还能灵敏地检测出烟草中的9种主要化学组份，并对其进行定量和定性分析。鉴于人工舌简单的制备方法和优异的传感性能，该传感体系有望应用于香烟产品的质量监测与评估，从而服务于吸烟人群和香烟制造业。这一研究成果近期发表在Journal of Hazardous Materials上，文章的第一作者为辽宁大学的硕士研究生杜娜，通讯作者为刘学副教授与张国林教授。原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：Fluorescent Carbon Nanodots-based Artificial Tongue for Determining and Discriminating CigarettesNa Du, Qiuhua Wu, Lijiang Chen, Guolin Zhang, Xue LiuJ. Hazard. Mater., 2019, DOI: 10.1016/j.jhazmat.2019.121118

来源： X-MOL 2019-10-26
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