NUS吴杰/天津大学马军安JACS：胺硼烷XAT过程活化氟利昂-22，实现未活化烯烃的二氟甲基化

近日，新加坡国立大学（NUS）吴杰（点击查看介绍）课题组与天津大学马军安（点击查看介绍）、张发光（点击查看介绍）课题组利用廉价的工业化学品氯二氟甲烷（ClCF₂H, 氟利昂-22, Freon-22）作为氟源，将胺硼烷自由基诱导的卤素原子转移（XAT）与有机光氧化还原催化相结合，实现了未活化烯烃的自由基二氟甲基化反应。该反应具有优异的官能团兼容性，并且可以对药物分子和天然产物以良好的效率进行后期官能团修饰（LSF）。实验和计算结合研究表明，由于反应物的碳-氯键反键轨道能量低，产物硼-氯键键能高，ClCF₂H的卤素原子转移过程（XAT）在动力学和热力学上均优于氢原子转移途径（HAT）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。

与 C(sp³) 原子相连的二氟甲基（CF₂H）因其独特的性质存在于许多生物活性化合物中（Fig. 1A），并且可以作为亲脂性氢键供体和羟基、硫醇和胺基的生物等排体，在制药和农业化学科学中引起了极大的兴趣。因此，二氟甲基化已成为改变先导化合物生物活性的有力策略，尤其是通过后期官能团修饰。尽管C(sp³)-CF₂H 键的形成多是通过亲核、亲电和自由基二氟甲基化实现的，但大多数方法都依赖于需要多个步骤来制备的昂贵试剂或结构单元。

氯二氟甲烷是一种理想的氟源，是生产各种含氟聚合物（如聚四氟乙烯和聚偏二氟乙烯）的常见工业原料。由于ClCF₂H 的低反应活性，其转化相当有限，主要涉及二氟卡宾中间体（Nat. Chem. 2017, 9, 918，点击阅读详细）。另外，C-H（~100 kcal/mol）和C-Cl（∼87 kcal/mol）键的解离能（BDE）都很高，因此通过HAT或XAT过程活化ClCF₂H也都具有挑战性（Fig. 1B）。在此背景下，由 Roberts 等人发展的配位硼基自由基（通式：LB⁺-R₂B^•-），具有亲核性并可以通过配体调控B-H键的键能（J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8350）。Curran和Ryu使用NHC-硼烷进行脱碘（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 5669）和羟甲基化反应（Org. Lett. 2013, 15, 2144）进一步证明了XAT反应性，但仅限于烷基碘和溴的活化。最近，上海交通大学叶俊涛小组在光氧化还原催化下，使用胺硼烷作为HAT试剂，实现了对未活化烯烃的氢烷基化（J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 11251, 点击阅读详细）。由于对气体作为原料的转化和氟烷基化反应的兴趣，本文作者发展了胺硼烷作为XAT试剂活化ClCF₂H，以无金属参与的策略对未活化烯烃进行二氟甲基化，同时该策略可应用于药物分子和天然产物的后期官能团修饰（Fig. 1D）。

在最优反应条件下，作者对未活化烯烃的底物范围进行了扩展（Fig. 2）。含有各种官能团（包括羟基、甲苯磺酸酯、氯化物、羧酸酯、羧酸和酰胺基团）及不同芳族骨架（取代的苯基、咔唑、呋喃和噻吩）的烯烃，都具有良好的耐受性。同时，对于单取代、双取代、三取代的烯烃都能都可以顺利的发生二氟甲基化反应。

二氟甲基化的广泛适应性启发作者探索其应用于复杂药物分子和天然产物的后期官能团修饰的可行性。研究发现，该策略对大量的直接来自或衍生自天然产物、药物分子和功能材料分子的复杂烯烃具有很好的适用性（Fig. 3）。

作者进行了一系列实验和计算研究以探索该反应的机理。首先，模板反应的质量平衡证实了Me₃N-BH₂Cl和Me₃N-BHCl₂作为相应副产物的生成（Fig. 4A），与最初提出的XAT过程一致。TEMPO的自由基捕获实验完全抑制了二氟甲基化产物的形成，并检测到加成产物TEMPO-CF₂H（Fig. 4B）。在标准条件下用双环萜烯β-蒎烯进行的自由基钟实验以50%的收率得到了开环产物（Fig. 4C）。这两个实验结果表明了CF₂H自由基的参与。重要的是，该反应可以有效地扩展到其他缺电子的卤代烷，而没有吸电子取代基的卤代烷不发生反应，主要是由于吸电子取代基存在下的XAT过渡态中稳定的部分负电荷。此外，使用Me₃N-BH₃和Me₃N-BD₃进行了两个平行反应，在后一种情况下，少量氘原子引入产物（16%D），动力学同位素效应（KIE）值测量为1.2，这意味着硼基自由基的产生可能不参与决速步（Fig. 4E）。添加氘代水的对照实验的产物具有80%的氘代率，表明在反应过程中可能进行质子交换。使用Me₃N-BH₃和PhSSPh进行的Stern-Volmer猝灭实验表明，PhSSPh比Me₃N-BH₃可以更有效地猝灭激发的光催化剂（Fig. 4F）。

此外，作者和上海有机所薛小松课题组合作，通过密度泛函理论（DFT）计算发现XAT过程速率高且不可逆，自由能能垒为10.2 kcal/mol，产物释放能量31.7 kcal/mol（Fig. 5A-1）。然而，HAT过程的能垒比XAT过程高2.0 kcal/mol，产物吸收能量2.1 kcal/mol。二者能垒差异可归因于ClCF₂H的分子轨道，其中C-Cl键反键轨道（σ*_C-Cl, LUMO）的能量低于C-H键反键轨道（σ*_C-H, LUMO+1）（Fig. 5A-2）。与原始的C-Cl 键（cal. BDE = 86 kcal/mol）相比，XAT过程的热力学驱动力是形成更稳定的B-Cl键（cal. BDE = 117 kcal/mol）。胺-硼基自由基的亲核特性允许在硼原子上积累部分正电荷，从而通过极性效应降低XAT过程能垒（Fig. 5A-3）。因此，单氯硼基和二氯硼基自由基的亲核性不足以加速反应。XAT过程的过渡态结构更接近反应物，其中C-Cl键略微拉长0.16 Å（从1.78 Å变为1.94 Å）。相应内禀反应坐标计算（IRC）发现胺硼基自由基的自旋密度从1.000（自由基）降低到0.621（过渡态），说明部分自旋转移先于C-Cl键断裂发生。

总结

新加坡国立大学吴杰课题组与天津大学马军安、张发光课题组通过使用廉价且丰富的ClCF₂H作为氟源，在温和且无金属的条件下成功地实现了未活化烯烃的二氟甲基化反应。该方法具有非常广泛的底物范围，并成功应用于复杂生物活性分子的后期官能团化修饰。光氧化还原催化与叔胺硼烷的结合被证明是选择性XAT过程活化ClCF₂H的有力策略，从而为氟利昂化学原料在实际合成化学中的利用开辟了新方向。天津大学-新加坡国立大学福州联合学院博士生张志奇和上海有机所博士生桑岳千为共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Difluoromethylation of Unactivated Alkenes Using Freon-22 through Tertiary Amine-Borane-Triggered Halogen Atom Transfer

Zhi-Qi Zhang,# Yue-Qian Sang,# Cheng-Qiang Wang, Peng Dai, Xiao-Song Xue, Jared L. Piper,

Zhi-Hui Peng, Jun-An Ma,* Fa-Guang Zhang,* and Jie Wu*

J. Am. Chem. Soc., 2022, DOI: 10.1021/jacs.2c05356

导师介绍

吴杰课题组

https://www.wujiegroupnus.com/

https://www.x-mol.com/groups/wujie_nus 

马军安课题组

http://tjmos.tju.edu.cn/majunan/

https://www.x-mol.com/university/faculty/13330