毕锡和课题组Nat. Commun.：银卡宾引发的脱氟碳化反应

氟原子具有独特的理化性质，因而含氟有机分子在医药、农药以及材料领域中受到广泛关注。二氟亚甲基作为醇和硫醇的生物等排体，是非常重要的结构片段。三氟甲基化合物来源丰富且成本低廉，因此，CF₃的脱氟碳化是获得部分氟化化合物的简洁途径，可以选择性得到二氟或单氟化合物。CF₃的脱氟碳化面临两大难题：（1）C–F键的键能高，难断裂；（2）伴随脱氟发生时，C–F键键解离能（BDE）降低，易于过度脱氟（图1a）。

近些年，化学工作者在三氟甲基的选择性脱氟官能化方向取得了显著进展，尤其是三氟甲基芳烃和烯烃，通过即时生成二氟取代的碳负离子（低价金属或电化学还原）、碳正离子（强路易斯酸）或自由基中间体（激发态光催化剂）来实现，其中原位产生的反应性二氟亚甲基中间体可以由p-π共轭稳定（图1b）。虽然酰基-CF₃化合物（CF₃C=O）简便易得，目前仅有两类酰基-CF₃衍生物的选择性单脱氟构建C–C键的文献报道：（1）铜或低价镁促进三氟甲基酮与醛或酮的脱氟偶联；（2）酰基-CF₃与烯烃通过自旋中心转移（SCS）或光催化进行自由基脱氟偶联。然而，CF₃-芳烃、-烯烃和-酰基化合物的脱氟碳化经由二氟亚甲基中间体的分步机制，通常会在反应的选择性、效率、底物范围以及官能团耐受性等方面存在问题。因此，发展新的策略实现三氟甲基的选择性脱氟碳化反应具有重要意义。

东北师范大学毕锡和教授课题组开发了低温可分解的N-邻三氟甲基苯磺酰腙，与常用的N-对甲基苯磺酰腙比较具有显著优势，实现了之前部分难以发生的反应，并且开拓了新的反应类型，成为磺酰腙卡宾化学发展的新动力（Acc. Chem. Res., 2022, 55, 1763–1781）。近期，该课题组报道了金属卡宾引发氟烷基酮的脱氟氢化（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202116190）以及脱氟碳亚胺化反应（ACS Catal. 2022, 12, 8802）。最近，该课题组在卡宾诱导的选择性脱氟官能化方向取得新进展，在线报道了一种银卡宾引发的氟烷基酮衍生的N-邻三氟甲基苯磺酰腙与β,γ-不饱和醇的脱氟碳化反应，构建了骨架多样的α-单氟和α,α-二氟-γ,δ-不饱和酮类化合物（图1c）。这种串联反应在选择性、效率以及官能团耐受性等方面呈现显著优势。

图1. 三氟甲基的C–F键脱氟碳化的背景。图片来源：Nat. Commun.

作者首先选择芳基三氟甲基酮衍生的N-磺酰腙作为重氮前体，N-保护的吲哚-3-甲醇作为亲核试剂进行反应。N-邻三氟甲基苯磺酰腙被证明是最合适的卡宾前体，这得益于其易分解的性质，该性质是反应成功的关键因素之一。经过对金属催化剂、溶剂和温度的筛选，确定最优条件为：80 °C下，甲苯作为溶剂，K₂CO₃（2.0 equiv）作为碱以及Tp^Br3Ag（10 mol%）作为催化剂。

作者在最优条件下对杂芳基甲醇的底物范围进行了探究，结果显示底物范围非常宽泛（图2）。含各种取代基的吲哚-3-甲醇都表现出优异的反应性。因为克莱森重排具有构型保持的特性，所以仲醇底物具有出色的立体选择性（E/Z > 20:1）。同样，C2位取代吲哚也能顺利得到目标产物，表明该策略为构建含有季碳中心的非芳香N-杂环提供了新方法。吲哚-3-甲醇上的N-保护基团的变化的底物也具有良好的耐受性，包括N-芳基（烷基）磺酰基、N-Boc、N-Cbz和N-乙酰基。此外，吲哚-2-甲醇也可以用于这种转化，得到传统方法难以合成的具有烯胺片段的相应产物。对于磺酰腙的适用范围，作者使用一系列底物与吲哚-3-甲醇反应，以高产率获得相应产物。甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲氧基、苯基、卤素、三氟甲基以及乙烯基等都有良好的耐受性。

作者还发现其它杂芳基甲醇也适用于这种脱芳构化重排。除苯并呋喃和苯并噻吩外，吡咯、呋喃、噻吩甲醇等多种芳香度较高的杂环与苯基三氟甲基-N-邻三氟甲基苯磺酰腙进行脱氟脱芳构化生成相应的α,α-二氟-γ,δ-不饱和烷基酮产物，产率适中至极好。

图2. 杂芳烃醇类的底物范围。图片来源：Nat. Commun.

随后，作者将底物的转化范围扩展到其他β,γ-不饱和醇。通过对反应条件的简单优化，一系列带有不同（环）烷基和芳基取代基的1,1-和1,2-二取代伯烯丙醇可以以良好至优异的产率生成所需产物。与伯烯丙醇类似，含有环烷基、苯基、酯、哌啶、烯基、烯丙基醚、缩酮以及α-甲基的仲醇都适合该转化，可获得一系列二取代的高烯丙基α,α-二氟烷基酮。使用1,1-二取代烯丙醇可以以中等至优异的产率制备具有氟烷基的全碳季碳中心的α,α-二氟-γ,δ-烯酮（118-122），此类α-二氟烷基季碳通过常规方法不容易制备。该方法也适用于天然产物的后修饰，如桃金娘醇（123）、香叶醇（124）和驱虫剂环柠檬醛（125），具有高选择性和高产率。

考虑到炔丙基克莱森重排是合成联烯的有效方法以及二氟烷基取代的联烯在药物发现中的重要性，作者还研究了三氟甲基酮与炔丙醇的脱氟碳化反应。在类似的条件下，各种炔丙醇以良好的收率和选择性合成了所需的α-CF₂联烯基产物，这是CF₃基团选择性C–F联烯基化的第一个例子。同样的，该类底物表现出广泛的官能团耐受性，游离烯基和炔基单元不受到影响，优先发生脱氟重排反应而不是环加成。此外，该反应兼容带有药物相关侧链的结构，例如洋茉莉基丙醛（153）和香茅醛（154）。氟烷基芳基酮衍生的N-三氟甲基腙范围在探究与杂芳环甲醇反应时已得到了证明，在与烯（炔）丙醇类化合物反应时同样适用。作者注意到使用Rh₂(esp)₂作为催化剂在衍生自烷基三氟甲基酮的N-三氟甲基腙的反应中更高效，银催化下倾向发生β-H转移。衍生自α,α-二氟甲基（183、184、188）和α,α-二氟戊基酮（185）、α,α-二氟酮酯（186, 190）、二氟环烷基酮（191）以及五氟乙基酮（189）的腙也能进行该反应，为在单一反应下获得广泛的化学多样性提供了机会。

图3. 烯（炔）丙醇类底物范围。图片来源：Nat. Commun.

N-邻三氟甲基苯磺酰腙作为卡宾前体具有稳定、安全的优势，因此作者在标准条件下进行了化合物3、86和127的克级规模合成，并进行了衍生化实验（图4）。经过环加成、还原、芳构化、氟化、Wittig反应以及自由基双官能化等转化，进一步获得高值有机分子，充分证明了该反应的实用性。

图4. 克级合成以及衍生化实验。图片来源：Nat. Commun.

作者通过机理验证实验和理论计算探索该级联脱氟碳化过程的详细机理（图5）。首先通过¹H NMR监测反应进程，表明中间体209的初始形成，并在一小时内达到最大浓度，再转化为产物3（图5a）。作者离析出化合物209（反应40 min，产率62%）在有无银催化剂条件下进行反应对比，结果显示银催化剂不仅在二氟烯烃中间体的形成中起关键作用，也促进了重排过程。将预先制备的醚210置标准条件下不能产生脱氟重排产物44，该结果排除了通过O–H插入形成醚中间体的可能性（图5b）。基于以上实验结果，作者提出如下反应机理：磺酰腙在碱作用下分解形成的重氮化合物与Tp^Br3Ag反应生成银卡宾，随后与吲哚-3-甲醇反应生成银配位的氧鎓叶立德，再经由五元环状过渡态选择性进行HF消除，最终通过银催化剂促进的[3,3]重排形成产物。密度泛函理论（DFT）计算揭示了化学选择性的起源：Int2的NPA电荷分析表明，F原子比卡宾碳原子携带更多的负电荷，这有助于提取羟基质子形成HF；而且HF消除的能垒（ΔΔG^‡ = 11.8 kcal mol^-1）低于质子转移以形成O–H插入产物（ΔΔG^‡ = 20.8 kcal mol^-1）的能垒，这与实验结果相吻合。Int4和Int4'的NPA电荷分析解释了银催化剂促进[3,3]重排的作用，即Int4中的O–Ag弱配位增强了C1–O键极性，从而削弱了该键并使其更容易断裂（1.48 Å vs 1.45 Å），这在Int4'中不存在。此外，彩色填充降低密度梯度（RDG）等值面分析表明，Ag和O原子之间存在强稳定相互作用，配体和苯环之间也存在弱Br•••π相互作用，两者都可以稳定过渡态TS3（图5c）。

图5. 反应机理研究。图片来源：Nat. Commun.

小结

毕锡和教授课题组报道了一种通过卡宾引发的重排策略对氟烷基酮的C–F键进行脱氟碳化的方法，实现氟烷基酮与β,γ-不饱和醇的脱氟碳化。β,γ-不饱和醇范围包括五元（苯并稠合）杂芳基甲醇、烯丙醇和炔丙醇，可获得骨架和功能多样的α-单氟和α,α-二氟-γ,δ-不饱和（环）烷基酮。该反应具有高选择性；对不同官能团的耐受性表现极好；可兼容天然产物的结构后修饰；可进行放大量实验，安全且有效。

这一成果近期发表在Nature Communications 上，东北师范大学毕锡和教授为唯一通讯作者。该论文第一作者为2019级博士研究生李林轩。2018级博士研究生张欣宇、2019级博士研究生张晓龙以及青年教师宁永泉为共同一作。硕士研究生李爽完成了理论计算部分的工作。该研究工作得到了国家自然科学基金项目等的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Carbodefluorination of fluoroalkyl ketones via a carbene-initiated rearrangement strategy

Linxuan Li, Xinyu Zhang, Yongquan Ning, Xiaolong Zhang, Binbin Liu, Zhansong Zhang, Paramasivam Sivaguru, Giuseppe Zanoni, Shuang Li, Edward A. Anderson & Xihe Bi 

Nat. Commun., 2022, 13, 4280, DOI: 10.1038/s41467-022-31976-z