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自适应结合实现手性齿轮传动

手性是自然界和许多人工体系的一个基本特征。深入理解手性诱导、转移和放大现象及潜在的机制是构建手性识别、催化和功能材料体系的关键。受自然界启发,利用主客体识别和自组装构建超分子手性体系受到越来越多的关注。在这些体系中,大环或笼状主体分子结构通常较为刚性,本身已存在手性构象(如以一对外消旋体形式存在),手性客体的结合可以改变两种异构体之间的平衡,促进向其中一种优势构型转化。另一方面,对于本身不具有手性构象的主体分子,特别是柔性主体的动态手性诱导较为少见,这不仅需要良好的主客体结合来重塑、限定主体构象,同时需要有效的立体化学通讯来介导手性转移。研究基于该类柔性主体的动态手性诱导,可望更好地揭示主客体结合和立体控制在手性产生和传递过程中的作用,以及两者之间的交互与协同。


最近,中国科学院化学研究所王其强研究员(点击查看介绍)团队报道了一种非手性的柔性共价分子笼体系,发现它能够高效识别三羧酸阴离子客体,并具备动态、自适应的结合特征,通过在客体中引入手性边臂,实现了精准的螺旋手性诱导和传递,揭示了主客体间互补结合、构象适应和齿轮式手性传递机制。


王其强研究员团队一直从事大环超分子化学与超分子催化研究,提出以阴离子识别为导向,利用阴离子丰富的种类、多几何形状和多作用位点,建立受限空间内多重弱相互作用的有效协同与调控,以实现高效、高选择性的识别和催化过程。前期他们合成了一系列双硫脲大环,发展了大环抗阴离子捕获和底物诱导组装催化策略,实现了反应的巨大加速与精准手性控制,以及动态的仿酶协同不对称催化(Angew. Chem. Int. Ed202059, 2623-2627; Angew. Chem. Int. Ed202059, 10894-10898)。在此基础上,作者认为分子笼相对密闭的三维空腔环境和多识别位点,在选择性识别方面可能更具优势,因此设计了一类柔性的三硫脲共价分子笼,其中两个三酰基苯基笼盖和三个二芳基硫脲边臂通过酯基连接(图1)。作者通过简单的四步反应,以44%的成笼产率,实现了分子笼的高效合成和克级制备。核磁研究及分子动力学模拟表明,分子笼主体具有很好的构象柔顺性,在溶液中以平均的非手性的D3h构象存在。

图1. 分子笼1与客体G1-G3结构


作者研究了分子笼1与均苯三甲酸根客体G1之间的相互作用。核磁滴定研究发现主客体间形成非常强的1:1结合(图2)。其中硫脲质子信号Ha展宽并低场位移,表明较强的氢键作用;三氟甲基苯环上的质子Hb也显著的低场位移,与晶体中形成C-H∙∙∙S=C分子内氢键的现象一致,表明结合过程中,二芳基硫脲单元趋于刚性化。质谱中观察到主要的复合物峰也表明了主客体间强的1:1结合。等温量热滴定(ITC)测定主客体间结合常数为2.4 × 105 M1

图2. 分子笼1G1客体的核磁滴定谱图


单晶结构显示,均苯三甲酸根通过三对互补的羧酸–硫脲氢键紧密结合在分子笼空腔中(图3)。复合物中二芳基硫脲单元采用更平坦的构象,由一对分子内C-H∙∙∙S=C氢键锁定。两个三酰基苯基笼盖向空腔收缩,靠近客体苯环。主客体结合后分子笼构象锁定,采取D3-对称的螺旋构象,并以一对外消旋复合物形式存在(图3a、3b)。为适应构象,两个三酰基苯基笼盖分别沿顺时针或逆时针扭曲,三个二芳基硫脲臂也轻微扭曲。有趣的是,客体的三个羧基也根据主体螺旋方向的不同形成特定的螺旋排列,以适应二芳基硫脲臂的扭曲。

图3. [G1 ⊂ 1]3−复合物晶体结构


基于上述结果,作者设想以均苯三甲酸根为核心结合单元,在其2,4,6-位引入额外的手性边臂,通过它们与分子笼螺旋构象间的特异性立体相互作用,实现对分子笼的动态手性诱导和传递,以形成单一构型的螺旋复合物(图4)。为此,作者设计合成了具有D3-对称性的G2、G3手性客体,进行了主客体结合和手性诱导研究。

图4. 客体诱导的构象适应和手性齿轮传递


G2、G3客体的核磁滴定现象与G1类似,均表现出较强的主客体结合,质谱上也观察到主客体1:1的信号峰,ITC测定结合常数分别为6.6 × 105 M1和1.7 × 106 M1。三个客体的结合常数大小为G1 < G2 < G3,表明边臂的引入提供了额外的次级相互作用,促进了主客体之间的结合。作者通过圆二色谱(CD)研究了客体诱导的手性产生和传递机制(图5)。当滴定(R6)-G2或(R6)-G3时,在285 nm和305 nm处分别出现一组新的CD信号,对应主体紫外吸收的位置,这表明发生了客体到主体的手性转移。其中G3诱导的CD信号显著强于G2,意味着更有效的手性诱导。通过与模型化合物比较,作者将两处信号分别归属于二芳基硫脲边臂本身的吸收带,以及阴离子向二芳基硫脲边臂的弱电荷转移吸收带。305 nm处相同的Cotton效应表明两个客体诱导分子笼产生了相同的螺旋手性。相反,在285 nm和较短波长处的不同Cotton效应,可能意味着二芳基硫脲生色团具有不同的局部手性环境,这与处在螺旋凹槽中客体手性边臂上甲基和乙基的不同有关。

图5. 分子笼1G2G3客体的CD滴定光谱


为进一步阐明手性诱导和转移机制,作者进行了DFT计算(图6)。如预期的那样,主客体间形成三对羧酸–硫脲氢键,主体被锁定为螺旋构象,客体的三个手性边臂处于分子笼的三个螺旋凹槽中,形成齿轮式复合物。能量计算结果表明S-构型客体均倾向于诱导P-构型主体的形成,且G3客体的诱导效果更好,这与CD光谱观察到的结果一致。在有利的(S6)-G3   (P)-1复合物中,客体的三个手性边臂很好地容纳在P-构型分子笼的螺旋凹槽中,具有松弛的、接近自由客体的芳基–芳基扭转角(59°)。相反,在不利的(R6)-G3 ⊂ (P)-1复合物中,客体边臂上的乙基与二芳基硫脲单元间存在较大空间位阻,芳基–芳基被迫处于张力扭转状态(98°)。而对于G2客体,由于甲基尺寸变小,空间约束降低,手性区分能力减弱。因此,主客体间通过精密的齿轮式控制,可以实现出色的手性识别和诱导。

图6. 分子笼1G2G3的非对映复合物结构优化及能量对比。


作者通过主客体间的动态自适应结合策略,实现了客体对柔性主体的手性诱导,揭示了一种齿轮式的手性传递机制及其精细控制过程。该体系提供了一个独特的、解耦的手性模型,即外消旋体的产生和后续的手性区分可以在同一分子平台上进行单独探测。体系中表现的互补结合、构象适应和精确立体控制模拟了生物系统的特征,为功能手性超分子体系的创制提供了重要启示。


相关研究结果近期发表在Journal of the American Chemical Society 上,并被JACS Spotlights以“Mimicking Nature’s Chirality with Dynamic and Flexible Hosts”为题进行亮点介绍 [1]文章第一作者为中国科学院化学研究所博士生胡其平。该项工作得到了国家自然科学基金委优秀青年科学基金、面上项目和创新群体项目的资助。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Chirality Gearing in an Achiral Cage through Adaptive Binding

Qi-Ping Hu, Hao Zhou, Teng-Yu Huang, Yu-Fei Ao, De-Xian Wang, and Qi-Qiang Wang*

J. Am. Chem. Soc., 2022144, 6180-6184. DOI: 10.1021/jacs.2c02040


导师介绍

王其强

https://www.x-mol.com/university/faculty/38315 


参考资料:

1. Mimicking Nature’s Chirality with Dynamic and Flexible Hosts

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04330    


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