当前位置 : X-MOL首页行业资讯 › 南方科技大学徐明华团队Angew:Rh(I)催化的未保护吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃的不对称C-H官能团化

南方科技大学徐明华团队Angew:Rh(I)催化的未保护吲哚、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃的不对称C-H官能团化

吲哚是一类非常重要的杂环分子,许多天然产物、药物、生物活性分子及生命活动必须的色氨酸的结构中都含有吲哚环。其中,包含吲哚或其他杂环结构,具有叔碳立体中心的手性二芳基次甲基结构单元的分子更是一类独特的化合物,很多具有多种生物和医药特性。因此,发展高效的方法构建各种吲哚或其他杂环取代的手性偕二芳基结构受到化学家们的关注。近年来,利用金属卡宾对吲哚3-位的C-H插入实现不对称C-H官能团化构建含有吲哚骨架的手性偕二芳基结构单元已经取得了很大进展,特别是基于Rh(II)、Fe(II)、Cu(I)、Pd(II)、Ir(III)的手性金属配合物均可用于这类反应(图1a)。但是,在大多数的例子中,吲哚N上通常需要引入保护基团,否则反应难以发生,且不利于对映选择性的控制。如果要对产物进行进一步转化就往往需要额外的脱保护步骤。另一方面,由于吲哚3位通常具有更高的反应活性,而且1位的N也具有亲核性,因此要选择性地实现吲哚2-位的C-H官能团化更加困难,利用直接的卡宾不对称C2-H插入构建手性偕二芳基结构还没有文献报道(图1b)。

图1. 金属卡宾对吲哚的不对称C-H插入构建手性二芳基甲基结构单元


南方科技大学徐明华教授(点击查看介绍)课题组长期致力于手性烯烃配体及不对称催化反应研究,近年来利用C1-对称的手性双烯为配体,在一价铑卡宾介导的不对称B-H插入,Si-H插入,C(SP2)-H/ C(SP3)-H官能团化以及S-H插入反应研究中取得了一系列进展(J. Am. Chem. Soc2015137, 5268; J. Am. Chem. Soc. 2016138, 1498; J. Am. Chem. Soc2021143. 2608; J. Am. Chem. Soc2021143. 8583; Chin. J. Chem. 202139, 1911; Org. Chem. Front. 2022, DOI: 10.1039/d2qo00164k)。近日,他们在前期苯胺C(SP2)-H官能团化工作的基础上,通过设计新的C2-对称的手性双烯配体,发展了一个高效的铑(I)/手性双烯催化体系用于颇具挑战的烯基重氮酯和N-无保护吲哚的反应,可以在温和的反应条件下实现对吲哚的C3和C2位的不对称C-H官能团化调控,成功构建了一系列具有分子多样性的偕二(杂)芳基甲基取代的手性α,β-不饱和酯类化合物。利用该方法,徐明华课题组还首次实现了金属卡宾对吡咯、噻吩、呋喃及苯并呋喃等杂环化合物的不对称C2-H插入反应(图2)。该工作近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.

图2. 基于Rh(I)卡宾的不对称C-H官能团化


作者首先考察了铑(I)/手性双烯催化下α-苯乙烯基重氮酯和N上未保护简单吲哚的反应,发现增大重氮酯部分的酯基位阻,可以有效抑制吡唑副产物的生成,从而有利于反应的进行,得到目标产物;当酯基为2,6-二甲基苯酯时,选择C2-对称的3,5-二三氟甲基苯基取代的手性双烯为配体,反应可以取得98%收率,91% ee及97:3的E/Z比。进一步将底物中的酯基换成2,4,6-三甲基苯酯并优化反应条件,可以取得99%收率,93% ee及96:4的E/Z比的结果(图3)。

图3. 催化体系优化


在最优条件下,作者对N上未保护吲哚化合物以及α-芳乙烯基重氮芳酯的适用范围进行了考察,发现反应具有非常好的底物普适性和官能团兼容性。对于含不同取代基的吲哚,或者芳环上有各种吸电子、给电子基团的烯基重氮酯,反应均能顺利进行并给出优异的结果,可以以几乎定量收率 (up to 99% yield),优秀的双键E/Z比 (up to 99:1) 和对映选择性 (up to 99% ee) 得到吲哚C3-H官能团化产物(图4)。

图4. 吲哚的不对称C3-H官能团化


有意思的是,作者进一步尝试了将反应催化体系用于其他常见杂环化合物如简单吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃等的C-H官能团化。与吲哚相比,这些杂环的直接不对称C-H官能团化研究很少,在卡宾插入领域仍是一个挑战。文献仅有少数几例吡咯的例子。研究发现,在最优条件下,N上未保护吡咯能顺利发生反应,以73-91% 收率、97-99% ee 和E/Z >99:1的优异结果得到C2-位官能团化的产物。对于呋喃和噻吩,则可以通过在3-位引入氨基官能团实现对底物的活化,同样的策略也适用于苯并呋喃和吲哚,由此以同样优秀的收率和立体选择性实现了一系列常见杂环化合物吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、吲哚的不对称C2-H官能团化(图5)。在衍生化研究中,作者将引入的活化基团氨基通过Sandmeyer反应转换为羟基、卤素及氢,进一步丰富了产物的官能团,同时也间接实现了未活化噻吩的C-H官能团化。

图5. 常见杂环化合物的不对称C2-H官能团化


作者对反应机理进行了研究,在氘代平行实验和分子间竞争实验中都观察到了正同位素效应(kH/kD ≈ 1.37),这与之前苯胺的不对称C-H官能团化中得到的同位素效应不同(kH/kD ≈ 0.848),进一步的动力学结果表明反应对于重氮和吲哚底物均为零级,而对铑催化剂则是一级,说明反应的决速步可能发生了变化。为了深入探讨反应机理并解释对映选择性,作者团队又开展了DFT理论计算,计算结果发现:与苯胺的不对称C-H插入相比,富电子的吲哚更容易发生反应,催化循环中的碳-碳加成步骤所需的能垒降低(14.6 vs 16.3 Kcal/mol),使得还原消除(16.7 Kcal/mol)变成了反应的决速步骤,因此导致了不同的同位素效应(图6)。由于重氮底物中芳乙烯基和烯烃配体中的3,5-二三氟甲基苯基的π-π stacking作用,生成(R)-构型产物比生成(S)-构型产物的能垒低约3.2 Kcal/mol。

图6. DFT计算


总结


在该工作中,徐明华教授团队利用其课题组发展的一价铑/手性双烯催化体系,成功实现了烯基铑卡宾对未保护吲哚3-位和2-位的不对称C-H插入,基于铑(I)卡宾插入并首次实现了未保护吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃等杂环化合物的不对称C2-H官能团化,为构建具有分子多样性的高光学纯度的手性偕二(杂)芳基甲基取代的α,β-不饱和酯类化合物提供了简单高效的合成方法。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Rhodium(I) Carbene-Promoted Enantioselective C-H Functionalization of Simple Unprotected Indoles, Pyrroles and Heteroanalogues: New Mechanistic Insights

Tian-Yi Wang, Xiao-Xuan Chen, Dong-Xing Zhu, Lung Wa Chung, Ming-Hua Xu

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202207008


导师简介


徐明华教授,中科院百人计划、国家杰出青年基金获得者。博士毕业于中国科学院上海有机化学研究所,曾任中国科学院上海药物研究所研究员、课题组长、博士生导师,新药研究国家重点实验室研究员。2018年受邀加入南方科技大学,现任化学系和深圳格拉布斯研究院双聘教授,获深圳市国家级领军人才、广东省“珠江人才计划”领军人才称号。


主要从事有机不对称合成及手性药物方面的研究,致力于发展高效不对称催化方法用于手性药物绿色合成和小分子药物发现。在国内外核心学术期刊上发表论文130多篇,多个工作受到国际国内同行的关注和好评,30多次被选为研究亮点报道;申请国内外专利24项,授权16项(美国专利2项)。


曾获中国化学会青年化学奖(2005),首届药明康德生命化学研究奖(2007),中国科学院朱李月华优秀教师奖(2012),中科院优秀研究生指导教师(2013),上海市优秀学术带头人(2014),中国科学院特聘骨干研究员(2015),前沿有机化学亚洲核心计划讲座奖ACP Lectureship Award(日本3次、韩国、新加坡、泰国、台湾),以及法国斯特拉斯堡大学邀请教授、日本九州大学“Global 30”计划“Part-time Lecturer”、台湾国科会化学促进中心访问教授、日本北海道大学Hokkaido Summer Institute邀请教授,中国化学会高级会员、英国皇家化学会会士等荣誉。2014年获上海市自然科学一等奖,2016年获国家自然科学二等奖。


https://www.x-mol.com/university/faculty/65964 


课题组长期招聘有机合成工作人员和博士后,从事有机不对称合成及创新药物的研究,详见课题组网页:

http://faculty.sustech.edu.cn/xumh/ 


如果篇首注明了授权来源,任何转载需获得来源方的许可!如果篇首未特别注明出处,本文版权属于 X-MOLx-mol.com ), 未经许可,谢绝转载!

EDITINGSERVICES编辑润色服务新
Biotechnology生物技术领域综合期刊+特刊
AJE是与Nature期刊合作的论文润色机构
默克礼遇开学季
ELSEVIER理工paper精准润色
Nature论文写作课程
Frontiers 期刊最新因子现已公布
ELSEVIER第一届国际分离钝化技术大会
最新CiteScore引用分出炉
屿渡论文,编辑服务
浙大
北京大学
哈工大
北京大学
南科大
南开
清华
哈工大
上海中医药-连续6个月
南开
隐藏1h前已浏览文章
课题组网站
新版X-MOL期刊搜索和高级搜索功能介绍
ACS材料视界
天合科研
x-mol收录
试剂库存
down
wechat
bug