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林君/李春霞Angew. Chem.:Ca2+纳米调节剂诱导细胞焦亡用于癌症免疫治疗

细胞焦亡(Pyroptosis),一种与炎症反应相伴的特殊的程序性细胞死亡方式,其特点通常表现为DNA碎裂、染色质凝结、细胞膨胀并鼓泡以及大量炎性分子和细胞内容物的泄漏。近年来,细胞焦亡作为一种新兴的肿瘤治疗方法而受到广泛关注。传统的焦亡诱导剂包括一些特定的离子、分子或者化疗药物,但是这些小分子面临着血液循环清除快、非特异性生物分布和大剂量药物引起的全身不良反应等问题,限制了焦亡介导的肿瘤治疗进展。


鉴于此,山东大学李春霞教授(点击查看介绍)和中国科学院长春应用化学研究所林君研究员(点击查看介绍)合作,通过制备姜黄素(CUR)负载的碳酸钙纳米材料作为生物可降解的Ca2+纳米调节剂(CaNMs),发现并证明了CaNMs可以通过多重作用诱导线粒体钙超载,激活gasdermin E(GSDME)蛋白,诱导肿瘤细胞焦亡,实现癌症免疫治疗。

图1. Ca2+纳米调节剂(CaNMs)的合成及诱导细胞焦亡用于癌症免疫治疗示意图。


首先,作者通过一步气相法合成了形貌均一的球形CaNMs。在肿瘤微酸条件下,CaNMs会同时释放Ca2+离子和CUR。CUR作为一种Ca2+离子调节剂,可以促进内质网中Ca2+释放到细胞质,并抑制Ca2+外排,从而实现多重线粒体钙超载。和单一的CUR以及CaCO3组相比,高浓度的CaNMs 引起的钙离子激增会引起线粒体钙超载,诱导线粒体活性氧产生,细胞色素C释放,Caspase-3 和 GSDME 蛋白激活,从而实现细胞焦亡。而细胞焦亡伴随的细胞鼓泡和进一步的细胞裂解,会进一步诱导胞内大量的炎性分子和内容物释放,从而有效激活机体免疫反应,实现CaNMs触发的肿瘤免疫治疗。Balb/C小鼠体内肿瘤模型构建进一步证实了该Ca2+纳米调节剂可以有效地抑制4T1肿瘤生长和肺部转移。该工作不仅为纳米焦亡诱导剂的设计开辟了新的思路,而且对焦亡介导的癌症治疗具有重要启示意义。


相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上,山东大学郑盼博士后和中国科学院长春应用化学研究所丁彬彬副研究员为文章的共同第一作者,山东大学李春霞教授和中国科学院长春应用化学研究所林君研究员为本文的共同通讯作者。 


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Biodegradable Ca2+ Nanomodulators Activate Pyroptosis through Mitochondrial Ca2+ Overload for Cancer Immunotherapy

Pan Zheng, Binbin Ding, Guoqing Zhu, Chunxia Li,* and Jun Lin*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202204904


李春霞教授简介

李春霞,山东大学教授,博士生导师。2008年中国科学院长春应用化学研究所获得博士学位。近年来主要围绕稀土上转换发光材料和光热转换材料,在材料的可控合成、自组装及肿瘤诊疗领域从事研究,主要针对复合材料的微结构设计、材料靶向传递、药物的控制释放等关键科学问题,设计、合成多种刺激-响应型的多功能纳米诊疗平台,进一步用靶向分子等修饰材料表面,利用肿瘤微环境的特点和近红外光的独特优势,实现了纳米材料在肿瘤部位的靶向蓄积、选择性控制释放和协同肿瘤治疗。以第一/通讯作者发表论文100余篇,包括Chem. Soc. Rev., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Nano, Nano Lett., Adv. Funct. Mater., Sci. Mater. Chem.等国内外权威刊物。工作引起国内外同行的广泛关注和反响,共被他人引用20,000余次(H指数84)。主持国家自然科学基金优秀青年基金、原创探索项目等多项;五次入选汤森路透(科睿唯安)全球“高被引科学家”;2015-2021连续入选爱思唯尔中国高被引学者榜单。


https://www.x-mol.com/university/faculty/326500 


林君研究员简介


林君,中国科学院长春应用化学研究所研究员,博士生导师,国家杰出青年基金获得者,英国皇家化学会会士,科技部重点领域创新团队负责人,中国稀土学会理事,中国稀土学会发光专业委员会主任,Scientific Reports、稀土学报(中英文版)和发光学报编委。2002年获得国家杰出青年科学基金;2004年获得国务院政府特殊津贴;2007年入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”;2017年入选万人计划“科技创新领军人才”。课题组自2000年以来一直从事纳-微米结构发光材料的控制合成、形态结构和性能调控及其在显示照明及生物医学领域的应用基础研究。在各种稀土发光材料的形貌控制技术、发光薄膜及其图案化技术、特色FED发光材料、多功能稀土上转换发光材料在生物成像和药物控制传递与释放等方面做出了具有原始创新和国际影响的研究工作。曾经/正在承担科技部973项目子课题、国家自然科学基金杰出青年基金项目、重点项目以及若干面上项目和国际合作项目。2009年和2014年分别获吉林省科技进步一等奖和吉林省自然科学一等奖。2014年以来连续入选“汤森路透全球材料领域高被引科学家”名录。至今已在国内外核心期刊如Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Mater. Today、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Funct. Mater.、ACS Nano、Nano Lett. 等上面发表学术论文800 余篇(其中IF>10 超过200篇),截止目前这些论文共被他人引用60000余次 (H指数= 129);获授权中国发明专利8项;应邀参加和参与组织国内外重要学术会议并做邀请报告100余次;获得2020年度中科院优秀导师奖,培养博士硕士研究生60余人(其中2人获得中科院院长奖学金特别奖,4人获得中科院院长奖学金优秀奖)。


https://www.x-mol.com/university/faculty/15805 


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