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浙大胡宁、复旦朱铠、之江张迪鸣合作成果:单心肌细胞电-机一体化信号传感系统

细胞电生理研究是心血管疾病机理研究和药物筛选重要方法之一。心肌细胞的兴奋收缩耦联是其重要的生物学特性,并直接影响着心脏的泵血功能。在心脏外科围手术期,心肌的兴奋收缩耦联情况是判断手术、药物等干预因素对心功能影响的重要指标;另外,在新药的研发过程中,往往需要对心肌的兴奋收缩耦联信号进行同步记录,据此可判断药物是否存在潜在的心肌毒性。而如何在单细胞水平获取兴奋收缩耦联时的动作电位、机械信号是重要的研究问题,可影响是否能精准获得干预因素对心肌影响的相关信息。然而,传统的心肌细胞传感检测系统无法同时、高效、无创地检测出单个心肌细胞的电、机械信号变化,因此,亟需开发一种心肌细胞电机一体化的高效传感检测技术,以便实现对心肌细胞电信号与机械搏动信号的同步检测,优化心肌细胞的电生理研究,评估干预因素或药物对心肌活动的影响。


近日,浙江大学杭州国际科创中心超分子新物质创制创新工坊胡宁研究员(点击查看介绍)课题组、复旦大学附属中山医院心外科朱铠副主任医师(点击查看介绍)课题组、之江实验室张迪鸣研究员(点击查看介绍)课题组合作研究成果发表在Biosensors and Bioelectronics 上,开展了一种通用、多模态的细胞生物传感平台用于同步记录单个心肌细胞内动作电位、机械信号的研究,开发通用的细胞电生理传感平台,探索优化了一种新型的优化细胞内动作电位记录的策略,并通过离子通道药物的测试,验证了该系统的可行性和安全性。


研究建立了一种单个心肌细胞的胞内动作电位、机械信号的传感系统,该系统与传统的细胞传感系统相比,具有高内涵、高灵敏性同步电机记录的优势,相比于现有的电、机械检测传感系统,本工作的研究对象具有更高的分辨率与统一性;氟卡尼作为一种钠离子通道阻滞剂,在临床上属于Ic类抗心律失常药,其具高效、强效、广谱的特点,对心肌电生理的作用为降低0相上升速率和幅度,抑制心脏的传导系统和心室肌的传导。研究在该系统中应用不同剂量的氟卡尼进行测试,发现药物可对电、机械信号产生同步的延长作用,并具有剂量依赖性的特点,从而有效地验证了该系统的有效性。

图1. 单个心肌细胞同步电机传感记录示意图: 在多模态微电极装置中培养原代心肌细胞后,生物传感系统进行机电一体化记录。心肌细胞兴奋-收缩耦合通过通过多模态装置与一个共同的工作电极和参比电极进行同时记录。心肌细胞能有节律地产生动作电位并产生机械收缩,多模态生物传感系统能高灵敏的采集心肌细胞的电生理信号V(蓝色)和以阻抗Z(红色)形式的机械搏动信号。多模态信号能够敏感而特异地对给于心肌细胞的离子通道阻断药物作出反应。


图2. 多模态微电极生物传感系统。(a)用于制造多模态的工艺器件,包括光刻、金属层(Ti/Au)沉积,并以SU-8层绝缘层来定义微电极和绝缘内部连接器。(b)多模态装置的组装。(c)多模式装置的照片。(d)多模态微电极生物传感系统示意图。核心模块多模态生物传感系统由一个电生理信号调节模块、电阻抗调节模块,和高速并行数据采集模块组成的。(e) 多模态微电极生物传感系统框图,包括硬件模块和软件模块,硬件进行信号采集,软件进行数据分析。


图3. 心肌细胞机电一体化模型的建立与优化。(a)利用多模态微电极生物传感系统记录心肌细胞机电集成信号。(b)心肌细胞细胞核荧光图(蓝色)和α-肌动蛋白荧光图(绿色)。(c)机电一体化记录细胞培养优化。(e)电生理信号连续三天的放电速率和振幅。(d)连续3天机械搏动信号的搏动频率和幅度。(f)第四天不同通道的典型机电综合信号。(g)第4天电生理信号和机械搏动信号的速率和振幅统计分析。


图4. 机电集成信号用于记录评估离子通道阻塞药物。(a) Na+通道阻断药物的机电集成信号响应示意图。(b)不同浓度的氟卡尼处理细胞的电生理信号谱。给药后记录电生理综合信号:空白(黑色),100 nM(蓝色),600 nM (橙色)。(c)不同浓度氟卡尼处理细胞的机械搏动信号谱。在没有氟卡尼的情况下记录机械跳动信号:空白(黑色)、100 nM弗莱尼(蓝色)和600 nM弗莱尼(橙色)。(d)统计分析氟卡尼给药后电生理信号的放电速率和振幅。(e)统计分析氟卡尼给药后机械搏动信号的跳动率和振幅。(f)多模态微电极生物感应系统和商用电信号记录系统产生的药物评估的比较。(g)多模态微电极生物传感系统和商用电阻抗传感产生的药物评估的比较。


总结


新型的多模态微电极生物传感系统,利用多模态设备原位记录单个心肌细胞的机电一体化记录。通用、多模态的单个心肌细胞生物传感平台实现了一致、高内涵、高灵敏性电生理信号、机械信号同步记录,该系统适用于任何电极阵列传感调控,可用于研究多种药物对心肌细胞兴奋收缩耦联的影响,使新药开发研究者以一种便捷的方式评估药物的潜在心肌毒性,更可大规模、可重复、方便和低成本地进行药物筛;同时,该系统有望开发为体内实时监测传感器,用于心脏术中及术后的心肌活动的监测,指导围手术期治疗。


这一成果近期发表在生物传感器与生物电子学权威期刊Biosensors and Bioelectronics(IF=10.618) 上。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Electromechanical integrated recording of single cardiomyocyte in situ by multimodal microelectrode biosensing system

Diming Zhang, Yuting Xiang, Quchao Zou, Kai Zhu, Ning Hu

Biosens. Bioelectron., 2022212, 114387, DOI: 10.1016/j.bios.2022.114387


作者简介

胡宁,浙江大学杭州国际科创中心、化学系双聘研究员,博士毕业于浙江大学生物医学工程专业,浙江大学竺可桢奖学金获得者,曾在哈佛大学医学院、塔夫茨大学工学院从事博士后研究工作。博士与博士后期间分别受生物传感技术领域专家王平教授与微纳生物电子学领域专家姜晓成教授指导。专注于微纳电子学与生物医学传感交叉学科领域的研究十多年,集中于生物医学传感检测技术开发、微纳生物传感器件与试剂制备、多模态一体化传感系统研制、及其在生物医学中的研究与应用,解决生物、医学、环境、药学领域里高灵敏、高准确、高通量并行传感检测分析的难题。主持国家自然科学基金国际合作研究项目(中国-以色列)、面上项目、青年科学基金项目、国家教育部人才培养项目、中科院传感技术联合国家重点实验室项目等13项,参与国自然、国家海洋局、科技部等重大科研仪器研制类项目10多项。已在国际知名期刊Chemical Reviews (IF=60.622)、Biosensors and Bioelectronics (IF=10.618)、Nano Letters (IF=11.189)、Nano-Micro Letters (IF=16.419)、PNAS (IF=11.205)等共发表SCI论文100多篇,其中62篇为一作或通讯作者;申请与授权专利30多项。基于生物医学传感技术的研究成果,撰写中英文著作5部。有关生物医学传感技术的研究与应用成果分别获得教育部技术发明二等奖与自然科学二等奖。担任Frontiers in Bioengineering and Biotechnology副主编、VIEW青年编委、Journal of Zhejiang University-Science A青年编委、Biosensors客座编辑。


个人主页链接:

https://person.zju.edu.cn/zjuhuning 

https://www.x-mol.com/university/faculty/64775 


朱铠,复旦大学附属中山医院心脏大血管外科副主任医师,复旦大学副研究员, 2014-2016年至美国哈佛大学Massachusetts General Hospital心外科及哈佛-麻省理工健康科学与技术部进行博士后训练。熟练掌握微创瓣膜疾病、冠心病、大血管疾病等诊疗常规及手术。主要研究工作围绕心血管疾病的生物工程的应用研究。入选上海市“医苑新星”青年医学人才培养资助计划、上海市“浦江人才计划”、上海市教委“晨光计划”等人才计划,主持国家自然科学基金面上项目、青年基金等科研项目;作为项目子课题负责人参与“国家重大科研仪器研制项目”、“重点国际(地区)合作研究项目”等国家重大重点科研项目等重大重点项目。目前共获授权发明专利4项(其中企业转化1项),实用新型专利2项,发表Book Chapter 3篇,以第一或通讯作者在Advanced Functional Materials (IF=18.808)、Biomaterials (IF=12.479)、Biosensors and Bioelectronics (IF=10.618)、EBioMedicine (IF=8.143)、Biofabrication (IF=9.954)、eLife (IF=8.14)等SCI杂志发表SCI论文共52篇。研究成果曾被期刊多次推荐为封面文章及Feature Article,被《人民日报》、Advanced Science News,以及美国科学促进会(AAAS)EUrekalert News专题报道,被《Nature Reviews Genetics》(IF=53.242)等顶级综述期刊引用。获2012年美国实验生物学及医学学会(SEBM)颁发的Alan Macdiarmid Award,2017年中华医学会胸心血管外科学分会颁发的Lillehei新秀奖,2019年第十八届上海市医学科技奖三等奖(第三完成人),2020年英国皇家物理学会(IOP)高被引作者(中国)。


个人主页链接:

https://www.haodf.com/doctor/4978647795.html 


张迪鸣,现任之江实验室研究员/课题组长。本科、博士毕业于浙江大学生物医学工程与仪器科学学院,随后赴美国杜克大学生物医学工程系作博士后研究;2021年回国,担任中山大学电子与信息工程学院“百人计划”副教授;2021年7月加入之江实验室传感系统研究中心担任研究员/课题组长。主要从事生物传感光电检测技术的研究,涉及光电传感检测系统、传感机理方法和生物传感元件三个研究层次,具有鲜明的电子信息与生物医学的交叉特色。在Nano-micro letters(IF=16.419),Biosensors and Bioelectronics (IF=10.618),Sensors and Actuators B: Chemical (IF=7.460),Microsystems & Nanoengineering (IF=7.127)和Communications Biology (IF=6.268)等中科院一区期刊共计发表SCI论文35篇,以第一/通讯作者发表SCI论文14篇。第一/通讯作者论文SCI总被引1033次,第一作者论文单篇最高SCI被引348次。申请/授权发明专利17项;参与撰写中英文专著3部;担任国际SCI期刊Frontiers in Bioengineering and Biotechnology客座副主编、Biosensors专题编辑,并多次受邀参加国际与国内重要会议作邀请报告。


个人主页链接:

https://www.zhejianglab.com/index.php?m=content&c=index&a=show&catid=205&id=61 

https://www.x-mol.com/university/faculty/341997 


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