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抑制肿瘤细胞能量代谢和调控药物代谢协同克服顺铂耐药性

金属铂类药物已广泛用于多种恶性实体肿瘤的临床治疗,尤其是顺铂药物可通过结合肿瘤细胞内DNA引起显著的DNA损伤和细胞凋亡,从而表现出较好的临床抗肿瘤化疗效果。但是患者长时间化疗会出现耐药性,即顺铂的药效在治疗过程中急剧降低。药物代谢改变、DNA损伤修复、凋亡蛋白失调等是顺铂耐药性产生的重要途径。线粒体是细胞内的重要细胞器,参与肿瘤细胞的能量代谢、生物分子合成和细胞分裂的调节等多种生理过程,已成为临床肿瘤治疗的新靶点。铜特异性转运蛋白(CTR1)参与铂类抗肿瘤药物的细胞转运环节,其表达升高也直接导致癌细胞对药物的敏感性下降。多药耐药蛋白(MRP1、MRP2、MRP3)通过促进顺铂外排调节肿瘤细胞的顺铂耐药性。其中MRP2在铂类耐药细胞中的表达明显增加。因此,通过靶向线粒体,诱导肿瘤细胞发生非凋亡性死亡,以及调控顺铂药物代谢是克服肿瘤细胞顺铂耐药的潜在途径。


近日,南京师范大学苏志教授团队针对肿瘤产生顺铂耐药性的多种机制,设计合成了基于天然产物大黄酸的环金属铱(III)配合物(Ir-Rhein),提出利用在药物治疗中抑制线粒体能量代谢,诱发线粒体自噬,调控顺铂药物代谢从而克服顺铂耐药性的新策略(图1)。该配合物能够实现在耐药细胞株中的线粒体高度富集,诱导活性氧物种(ROS)产生,改变线粒体形态,同时抑制线粒体呼吸及糖酵解,诱发线粒体自噬,进而大量降低癌细胞中线粒体数目,造成癌细胞的饥饿死亡,最终达到克服细胞耐药性的目的。

图1. 环金属铱(III)配合物Ir-Rhein克服顺铂耐药的机制示意图。


铂类耐药时,细胞内铂类药物浓度常常降低,这可能与摄取减少、外排增加或胞内储存减少有关。转录组分析表明该配合物可逆转顺铂代谢相关蛋白,如上调泵入蛋白CTR1表达,下调泵出蛋白MRP2表达,从而实现克服顺铂耐药性(图2)。铱配合物与顺铂的共孵育实验表明,相比于顺铂处理组,共孵育组胞内顺铂含量明显提高,表明铱配合物可促进顺铂耐药肿瘤细胞对顺铂的摄取及减少药物外排,恢复对顺铂药物的敏感性。

图2. 转录组分析表明Ir-Rhein调控细胞能量代谢,自噬和顺铂耐药等信号通路。


综上,在该工作中,苏志教授团队发展了一种治疗耐药性肿瘤的新策略,即通过诱导线粒体自噬和调节顺铂药物代谢。这项工作不仅提供了一种新型抗癌金属药物,具有对抗肺癌细胞及其顺铂耐药细胞系的潜力,而且还证明了将天然活性成分引入金属前体中可发挥新的抗癌作用机制,为设计其他的金属配合物提供了理论依据。


上述成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是南京师范大学博士研究生王萌萌,第二作者是南京师范大学本科生许傅杰苏志教授、苏岩博士后为文章共同通讯作者。课题研究得到了南京师范大学化学与材料科学学院刘红科教授的悉心指导和大力支持。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

A New Strategy to Fight Metallodrug Resistance: Mitochondria-Relevant Treatment through Mitophagy to Inhibit Metabolic Adaptations of Cancer Cells

Meng-Meng Wang, Fu-Jie Xu, Yan Su*, Yun Geng, Xiao-Ting Qian, Xu-Ling Xue, Ya-Qiong Kong, Zheng-Hong Yu, Hong-Ke Liu, and Zhi Su*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202203843


苏志教授简介


苏志,南京师范大学化学与材料科学学院教授,江苏省特聘教授特别资助人员。2010年于南京大学获博士学位,2010-2016年在美国伊利诺伊大学从事博士后研究,2016年加入南京师范大学化学与材料科学学院,博士生导师,现任学院副院长。主要从事金属药物化学生物学和生物无机化学的研究,致力于含金属抗癌药物的开发,以通讯获第一作者在J. Am. Chem. Soc.,Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Chem. Eur. J.,Inorg. Chem.等期刊发表SCI论文70篇。课题组长期邀请对有机化学和化学生物学有兴趣的学者(研究员、博士后、研究生等)加盟团队或课题合作,感兴趣者可将简历发送邮件至zhisu@njnu.edu.cn。


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