超级细菌耐药靶标丝氨酸/金属碳青霉烯酶双重抑制剂的设计策略

β-内酰胺类抗生素包括亲霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类，占所有抗生素处方用药的50%以上，是临床最重要的一类抗生素。其中，碳青霉烯类抗生素被称为治疗多重耐药革兰氏阴性菌的“最后一道防线”。人类频繁地使用这类抗生素导致出现了大量碳青霉烯耐药菌株，其中碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单包杆菌、肠杆菌已被世界卫生组织WHO列为“超级细菌最优先病原体”。碳青霉烯耐药的主要机制是细菌产生碳青霉烯酶，包括丝氨酸碳青霉烯酶和金属碳青霉烯酶两大类。质粒介导之碳青霉烯酶水平传播已产生大量丝氨酸和金属碳青霉烯酶共表达菌株，其可水解所有碳青霉烯类抗生素，甚至威胁到临床已有β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的联合疗法。然而，迄今临床上却没有任何丝氨酸和金属碳青霉烯酶双重抑制剂可用。

近期，西北农林科技大学联合西北大学在药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上发表文章，首次系统地调查了丝氨酸/金属碳青霉烯酶双重抑制剂的所有化学类型、抑制模式和复合物晶体结构，阐明了共表达丝氨酸/金属碳青霉烯酶多重耐药菌的临床流行率及发展双重抑制剂所面临的困难，并总结了设计丝氨酸/金属碳青霉烯酶双重抑制剂的关键策略（图1），作为指导规则，用于发展临床可用的双重抑制剂，结合碳青霉烯类抗生素，遏制丝氨酸/金属碳青霉烯酶介导的超级细菌耐药问题。

图1. 设计丝氨酸和金属碳青霉烯酶双重抑制剂的四种关键策略。图片来源：J. Med. Chem. 

（1）模拟四面体中间体：双环硼酸盐 Taniborbactam (Phase III) 和Xeruborbactam (Phase I) 的硼原子通过与催化丝氨酸残基共价结合，从而抑制丝氨酸碳青霉烯酶。对于金属碳青霉烯酶，其通过置换活性中心的亲核水分子，产生sp³-杂化的双环硼酸盐来发挥其抑制作用。

（2）双非共价模式：异芳基膦酸盐的膦酸基团可与丝氨酸碳青霉烯酶活性中心的关键氨基酸残基Ser70、Ser130和Thr235形成三个氢键，从而起到抑制作用。在金属碳青霉烯酶中，其膦酸基团通过取代亲核水分子与酶活性中心的Zn(II)离子配位来抑制酶活性。

（3）共价-非共价模式：巯基硼酸化合物的巯基作为锌配位基团可侨联于两个Zn(II)离子之间，以抑制金属碳青霉烯酶活性，而硼酸基则与催化丝氨酸残基共价结合，从而使丝氨酸碳青霉烯酶失活。

（4）双共价模式：O-芳烃基羟肟酸酯对丝氨酸酶的失活涉及活性部位残基Ser64和Lys315的共价交联，而对金属酶的共价抑制是由于酶活性中心残基Lys211的氨甲酰化修饰所致。

文章第一作者为西北农林科技大学青年教师陈成，通讯作者为西北大学杨科武教授和西北农林科技大学王冬梅教授。该工作得到了国家自然科学基金 (22077100, 31872706, 31900068)、中央高校基本科研业务费 (Z1090121072) 等项目的资助。

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Structure and Mechanism-Guided Design of Dual Serine/Metallo-Carbapenemase Inhibitors

Cheng Chen*, Peter Oelschlaeger, Dongmei Wang*, Hao Xu, Qian Wang, Cheng Wang, Aiguo Zhao, and Ke-Wu Yang*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00213