选择性靶向BCR-ABL激酶的催化赖氨酸的具有细胞活性的可逆和不可逆的共价抑制剂

近年来，靶向赖氨酸的共价抑制剂引起了研究人员们越来越多的兴趣。但由于赖氨酸在生理条件下的亲核性相对较差，此类化合物的设计还没有可靠稳定和通用的设计方法。因此，探索一类通用于设计赖氨酸共价抑制剂的方法依然是一个极具挑战的难题。

近日，中山大学高理钱副教授，新加坡国立大学姚少钦教授（Prof. Shao Q. YAO）、唐光辉博士以及暨南大学的张志民教授合作，在前期研究的基础上，该团队提出了基于水杨醛的可逆共价策略并成功开发了一种可以高特异性共价靶向内源性BCR-ABL激酶且具有优异细胞活性的抑制剂A5，同时也研究了SuFEx相关化学基团用于开发不可逆共价激酶抑制剂的潜在成药价值，揭示了ABL激酶的催化域赖氨酸可以被抑制剂选择性地共价靶向。

进一步研究发现，基于水杨醛的可逆共价抑制剂A5在ABL激酶抑制实验中体现出了明显的时间依赖性IC₅₀抑制效果。同时，A5在约430个激酶抑制实验中也显示出了非常高的选择性。除此之外，A5在抑制大多数耐药性BCR-ABL突变体方面非常有效。

通过化学蛋白质组学进一步研究验证了A5在K562活细胞中具有很少的潜在脱靶蛋白，证明A5是一种在体外和细胞内均具有高选择性的可逆共价ABL激酶抑制剂。

在该工作中，该团队首次提出并成功验证了基于水杨醛的可逆共价策略，相比之前报道的如活性酯、乙烯基砜等赖氨酸共价靶向策略，该策略可以提供一种更方便、更可靠的方法来设计新的可逆共价激酶抑制剂。

相关研究成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上。中山大学高理钱副教授、新加坡国立大学姚少钦教授、唐光辉博士以及暨南大学张志民教授为文章的通讯作者。中山大学的博士生陈鹏和孙杰，暨南大学的Zhu Chengjun为文章的共同一作。该项目得到国家自然科学基金，广东省自然科学基金，新加坡研究基金会等的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Cell-Active, Reversible, and Irreversible Covalent Inhibitors That Selectively Target the Catalytic Lysine of BCR-ABL Kinase

Peng Chen, Jie Sun, Chengjun Zhu, Guanghui Tang*, Wei Wang, Manyi Xu, Menghua Xiang, ChongJing Zhang, Zhi-Min Zhang*, Liqian Gao*, and Shao Q. Yao*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202203878