蛋白质激酶与细胞自噬——靶向治疗小分子化合物的新进展

蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化的酶，在调节细胞增殖、凋亡和代谢等生物功能，特别是细胞自噬中发挥着关键作用。众所周知，细胞自噬是维持细胞完整性和基因组稳定性的重要机制。随着这一过程的进一步探索，细胞自噬在人类疾病中的重要生理意义正逐渐被揭示。那么，利用小分子化合物调节细胞自噬相关激酶是否能成为治疗人类疾病的潜在策略？近日，四川大学华西医院胃肠外科陈亿教授与生物治疗国家重点实验室的刘博教授团队系统阐述了一些重要的细胞自噬相关蛋白激酶的分子机制。此外，还总结了一系列调控激酶的小分子化合物，以期拓宽靶向小分子药物的范围，为新药的研发提供线索。

图1. 蛋白激酶在细胞自噬中的功能

细胞自噬相关蛋白激酶根据其最终信号转导作用分为三类：正向调节、负向调节和双向调节。例如，AMPK被报道几乎参与了生物体的全部生理代谢活动，如碳水化合物代谢、脂质代谢、蛋白质代谢等，并负责调节能量变化，维持机体的平稳运行。酵母同源蛋白AMPK (SNF1) 最初被认为是自噬的积极调节因子。然而，后来AMPK被发现在哺乳动物细胞也通过多种途径调控自噬。例如，当ATP水平很低，如在缺血、缺氧和饥饿情况下，AMPK活化，并抑制mTORC1和诱导自噬。有趣的是，AMPK在低级别真核细胞或TSC2敲除的小鼠细胞中直接磷酸化Raptor，从而抑制mTORC1活性，促进自噬。因此，AMPK被定义为具有正调控功能的自噬蛋白激酶。

此外，该综述中还依次列举了ULK1、DAPK、PINK1等正向调控蛋白激酶，负调控作用的PI3K/AKT/mTOR、GSK-3等。有趣的是，在该综述中，对自噬具有双向调控作用的RAS/RAF/MEK/ERK和eEF2K蛋白激酶其也被详细阐述。

迄今为止，一系列调控自噬相关激酶的小分子已经被设计和发现，包括PI3K抑制剂 (如GDC-0032和NVP-BKM120)、AKT抑制剂 (如MK-2206和periifosine)、ULK1激活剂 (如BL-918和LYN-1604)、ERK抑制剂 (如SCH772984和GDC-0994)。刘博教授团队系统总结了近年来调控自噬蛋白激酶的小分子化合物，并对其药理机制和疾病类型进行归纳总结。此外，该团队基于Alphafold提供自噬蛋白激酶的空间结构，试图提示读者利用人工智能技术设计和发现越来越多的自噬调节剂。

图2. 细胞自噬的小分子抑制剂 

上述内容发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，第一作者为四川大学华西医院的硕士生付家慧和杨玉赏博士，四川大学华西医院的陈亿教授和刘博教授为本文的共同通讯作者。该研究工作获得了国家自然科学基金等多项资助。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Unraveling the Roles of Protein Kinases in Autophagy: An Update on Small-Molecule Compounds for Targeted Therapy

Jiahui Fu, Yushang Yang, Lingjuan Zhu, Yi Chen*, and Bo Liu*

J. Med. Chem., 2022, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02053

研究团队简介

陈亿，四川大学华西医院胃肠外科教授，长期以来从事胃肠道恶性肿瘤的早期诊断、根治性切除等研究，聚焦结直肠癌发病机制和相关靶向药物发现。迄今，以通讯作者或第一作者身份在Immunity， Cell Research， Signal Transduction and Targeted Therapy， Journal of Hematology & Oncology， Acta Pharmaceutica Sinica B， Theranostics等国际、国内卓越期刊上共发表SCI论文26 篇，总计影响因子大于240，其中10分以上的9篇。主持国自然基金青年项目，国自然基金重大研究计划子课题，四川省卫计委专项基金等。获省部级科技进步二等奖2项，中华医学会青年科技奖1项；在国际学术会上做特邀报告4次；申请发明专利2项(均已授权)；并已将相关成果转化到四川省内知名企业。

刘博，四川大学生物治疗国家重点实验室教授、博导。长期从事于基于细胞自噬创新靶标的候选药物发现与作用机制研究。迄今，以通讯作者或第一作者在Nucleic Acids Res， Chemical Science， Acta Pharmaceutica Sinica B，Autophagy， Journal of Hematology & Oncology， Medicinal Research Review， Theranostics， Journal of Medicinal Chemistry 等国际知名和国内卓越期刊上共发表SCI论文90篇，影响因子总计超过600（其中10分以上18篇），文章它引共计超过6500次，H index 40。