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芳基三氟甲基醚合成新思路:电化学下三氟甲基自由基和氧气结合形成三氟甲氧基自由基

三氟甲氧基(CF3O-)具有强吸电子性和高亲脂性,更为重要的是,芳基三氟甲基醚(ArOCF3)中三氟甲氧基与芳环处于垂直状(C=C-O-C的键角约为90°)。因此,近年来含芳基三氟甲基醚结构的药物分子出现得越来越多(Scheme 1)。尽管化学家已发展一系列向芳环引入氟原子(F)、三氟甲基(CF3-)和三氟甲硫基(CF3S-)的合成方法, 但芳基三氟甲基醚(ArOCF3)的制备成为当前有机氟化学和金属有机化学领域的一个挑战性课题。

Scheme 1. Some CF3OAr-containing pharmaceuticals.


目前已报道芳基三氟甲基醚的合成主要分为以下几类反应(Scheme 2):1)苯酚衍生物的氟化反应;2)酚羟基的直接三氟甲基化反应;3)官能化芳烃与亲核三氟甲氧基化试剂的偶联反应;4)芳烃C-H键的自由基三氟甲氧基化反应。然而由于三氟甲氧基的不稳定性,这些反应有许多局限性:如反应不易控制、反应效率低、反应选择性差、底物需要预先官能团化等。最近几年,Ngai和Togni在芳烃C-H键自由基三氟甲氧基化反应领域取得重大突破,他们成功制备了多种含有N-OCF3结构的自由基三氟甲氧基化试剂,该试剂经过单电子还原产生三氟甲氧基自由基,继而与芳烃反应生成芳基三氟甲基醚。但制备这些N-OCF3试剂需要使用价格昂贵的亲电三氟甲基化试剂,并且这些自由基三氟甲氧基化反应原子经济性差。

Scheme 2. Previous approaches to ArOCF3


受到烷基自由基可与氧气反应(三线态)形成烷基过氧化物(autoxidation)的启发,中国科学院上海有机化学研究所有机氟化学院重点实验室卿凤翎点击查看介绍)课题组创造性提出了在氧气存在下从三氟甲基自由基产生三氟甲氧自由基的新思路。新三氟甲氧基化反应的设计思路如下(Scheme 3):三氟甲基自由基与氧气结合形成三氟甲基过氧自由基,该过氧自由基经过单电子还原生成三氟甲氧基自由基,接着三氟甲氧基自由基与芳烃反应得到芳基三氟甲基醚。但该三氟甲氧基化反应存在如下几点挑战(Scheme 3):1)在氧气存在下自由基三氟甲基化试剂能否顺利产生三氟甲基自由基;2)三氟甲基自由基与三氟甲氧基自由基存在竞争反应;3)三氟甲基过氧自由基活性高且不稳定,是否能够形成三氟甲氧基自由基。

Scheme 3. New strategy for trifluoromethoxylation 


他们发现在氧气氛围下,一系列三氟甲基化试剂在光催化或者热化学反应条件不能发生三氟甲氧基化反应。通过反复探索,发现在电化学条件下,可顺利实现芳烃C-H键三氟甲氧基化反应(Scheme 4)。最初以典型自由基三氟甲基化试剂CF3SO2Na(Langlois试剂)作为三氟甲基源,对反应的溶剂进行了考察,在乙腈和水的混合体系中,仅以4% 产率生成三氟甲氧基化产物;而在含氟溶剂六氟异丙醇(HFIP)中则能以21% 产率得到三氟甲氧基化产物,同时还生成了6%的三氟甲基化产物。他们继续考察了多种类型的三氟甲基化试剂,最终发现以三氟甲基(2-吡啶基)砜(R-1)作为三氟甲基源,能以60% 产率专一生成三氟甲氧基化产物。HFIP作为反应溶剂至关重要,这可能是含氟溶剂对氧气具有较高溶解度。此外,三氟甲基化试剂的选择也非常重要,三氟甲基自由基的产生速率以及产生后与氧气的结合速率相匹配是该反应专一性生成三氟甲氧基化产物的关键。经过系统优化电极以及电解质等参数,最后以90% 的产率生成芳基三氟甲基醚(Scheme 4B)。

Scheme 4. Optimization of the electrochemical trifluoromethoxylation. 


在最优反应条件下,他们对该反应的底物适用性进行了考察(Scheme 5),该三氟甲氧基化反应对杂芳烃及芳烃具有较好的适用性。但目前该反应不能应用于富电子芳烃。

Scheme 5. Scope of trifluoromethoxylation reaction


他们对新三氟甲氧基化反应机理进行了探究(Scheme 6)。首先通过核磁实验证明溶剂HFIP和三氟甲基(2-吡啶基)砜之间存在氢键相互作用,当用六氟异丙基甲基醚替代HFIP,反应完全不能发生。另外,在氮气氛围下只能形成三氟甲基化产物,18O标记实验证实了产物中的氧原子来自氧气。依据上述实验证据,他们提出反应的可能反应路径(Scheme 6C):首先,三氟甲基化试剂R-1和 HFIP通过氢键形成的中间体 int-1在阴极发生还原生成int-2,该中间体产生三氟甲基自由基。三氟甲基自由基和分子氧结合形成三氟甲基过氧自由基。该过氧自由基在阴极发生还原生成三氟甲氧基自由基。三氟甲氧基自由基被芳烃或杂芳烃捕获得到int-3,接着通过氧化和芳构化得到三氟甲基芳基醚。阳极则发生三乙胺的氧化反应,另外HFIP和三乙胺形成的络合物是该电化学反应的电解质。

Scheme 6. Mechanistic Studies and proposed reaction mechanism.


小结


卿凤翎课题组提出并实现了三氟甲氧基化反应新思路。通过电催化三氟甲基自由基和分子氧的结合原位产生三氟甲氧基自由基,成功实现了芳烃以及杂芳烃的C-H键三氟甲氧基化反应。相关成果在Angewandte Chemie International Edition 上发表,中国科学院上海有机化学研究所卿凤翎研究员为唯一通讯作者,中国科学院上海有机化学研究所为唯一通讯单位,欧阳瑶博士为文章第一作者。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Electrochemical Trifluoromethoxylation of (Hetero)aromatics with a Trifluoromethyl Source and Oxygen

Yao Ouyang, Xiu-Hua Xu, Feng-Ling Qing

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202114048


导师介绍

卿凤翎

https://www.x-mol.com/university/faculty/15615 


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