肿瘤微环境激活的活性氧放大器用于肿瘤饥饿/化学动力学/免疫疗法

近年来，免疫治疗在对抗癌症转移和复发方面取得了重大的突破，特别是一些免疫治疗方法，如免疫检查点阻断策略、过继性T细胞治疗和肿瘤疫苗等已经取得了显着的临床成果。遗憾的是，由于肿瘤微环境（TME）固有的免疫抑制作用，只有一小部分患者可以对免疫治疗产生反应。因此，逆转免疫抑制性 TME 对于提高实体瘤对免疫治疗的敏感性至关重要。研究表明，具有活性氧（ROS）生成能力的纳米材料已表现出显着的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）调节功能，可将促肿瘤M2表型TAM重新极化为抗肿瘤M1表型TAM。

鉴于此，山东大学李春霞教授（点击查看介绍）联合中科院长春应化所林君研究员（点击查看介绍）和广州医科大学侯智尧教授（点击查看介绍）设计了一种TME响应的智能纳米体系UCNPs@Cu-Cys-GOx （UCCG），该复合材料采用铜氨基酸配合物（Cu-Cys）包覆稀土上转换纳米粒子（UCNPs）作为纳米载体供价连接葡萄糖氧化酶（GOx），它结合了天然酶和纳米酶的优势，有效保持了GOx的活性，并且可通过酶级联反应增强肿瘤部位活性氧（ROS）的产生，用于肿瘤饥饿治疗/化学动力学（CDT）/免疫治疗。该复合材料的最大特点是在正常组织中保持惰性，只有在TME中才被特异性激活：Cu-Cy与GSH反应生成Cu⁺和GSSG，GSH的消耗不仅减少了对ROS的清除，而且由GSH消耗引发的大量ROS的积累还会导致铁死亡的发生；释放出的GOx催化肿瘤细胞内的葡萄糖和O₂反应生成葡萄糖酸和H₂O₂，一方面可实现肿瘤饥饿治疗，另一方面，生成的H₂O₂与芬顿试剂Cu⁺反应产生细胞毒性的•OH（CDT）。这是一种通过开源节流策略，既能自供应过氧化氢又可以消耗谷胱甘肽来增强肿瘤部位ROS的产生。更重要的是，UCCG增强的氧化应激可以逆转免疫抑制的TME，促进抗肿瘤免疫反应。同时UCCG联合anti-PD-L1抗体触发的饥饿/CDT/免疫协同治疗有效抑制了原发肿瘤的生长和肿瘤转移。此外，UCCG在TME中会呈现上转换荧光增强现象，可用于体内活体成像和实时检测ROS的生成。本研究为基于UCNPs的催化免疫治疗的设计和开发提供了一种新颖策略。

这一成果近期发表在Advanced Materials 上，文章的第一作者是山东大学博士研究生王曼和中国科学院长春应用化学研究所博士研究生常梦宇。

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Tumor Microenvironment-activated Reactive Oxygen Species Amplifier for Enzymatic Cascade Cancer Starvation/Chemodynamic /Immunotherapy

Man Wang, Mengyu Chang, Chunxia Li, Qing Chen, Zhiyao Hou, Bengang Xing, Jun Lin

Adv. Mater., 2021, DOI: 10.1002/adma.202106010

导师介绍

林君，中国科学院长春应用化学研究所研究员，博士生导师，国家杰出青年基金获得者，英国皇家化学会会士，科技部重点领域创新团队负责人，中国稀土学会理事，中国稀土学会发光专业委员会主任，Scientific Reports、中国稀土学报（中英文版）和发光学报编委。2002年获得国家杰出青年科学基金；2004年获得国务院政府特殊津贴；2007年入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”；2017年入选万人计划“科技创新领军人才”。课题组自2000年以来一直从事纳-微米结构发光材料的控制合成、形态结构和性能调控及其在显示照明及生物医学领域的应用基础研究。在各种稀土发光材料的形貌控制技术、发光薄膜及其图案化技术、特色FED发光材料、多功能稀土上转换发光材料在生物成像和药物控制传递与释放等方面做出了具有原始创新和国际影响的研究工作。曾经/正在承担科技部973项目子课题、国家自然科学基金杰出青年基金项目、重点项目以及若干面上项目和国际合作项目。2009年和2014年分别获吉林省科技进步一等奖和吉林省自然科学一等奖。2014-2020连续四次入选“汤森路透全球材料领域高被引科学家”名录。至今已在国内外核心期刊如Chem. Rev.、Chem. Soc. Rev.、Mater. Today、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、ACS Nano、Nano Lett.、Chem. Mater. 等上面发表学术论文700余篇，截止目前这些论文共被他人引用55000余次(H指数124)；获授权中国发明专利8项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/15805 

李春霞，山东大学教授，博士生导师。2002年东北师范大学化学学院获学士学位，同年被保送本校研究生，2005年获得硕士学位；2008年中国科学院长春应用化学研究所获得博士学位，导师林君研究员，毕业后留所工作。2016-2019年在浙江师范大学工作，2020年加入山东大学前沿交叉科学青岛研究院。近年来主要围绕稀土上转换发光材料和光热转换材料，在材料的可控合成、自组装及肿瘤诊疗领域从事研究，主要针对复合材料的微结构设计、材料靶向传递、药物的控制释放等关键科学问题，设计、合成多种刺激-响应型的多功能纳米诊疗平台，进一步用靶向分子等修饰材料表面，利用肿瘤微环境的特点和近红外光的独特优势，实现了纳米材料在肿瘤部位的靶向蓄积、选择性控制释放和协同肿瘤治疗；探索长期作用下复合材料对动物血液、体液代谢及免疫等方面的影响，全方位评估材料的生物安全性。2007年以来以第一/通讯作者发表论文90余篇，包括Chem. Soc. Rev., Adv. Mater., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Nano, Nano Lett., Adv. Funct. Mater., Sci. Mater. Chem.等国内外权威刊物。工作引起国内外同行的广泛关注和反响，共被他人引用20,000余次（SCI H-index =81）。2014年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；主持国家自然科学基金原创探索项目、面上项目等多项；四次入选汤森路透（科睿唯安）全球材料领域“高被引科学家”；2015-2020连续入选爱思唯尔中国高被引学者榜单。

https://www.x-mol.com/university/faculty/326500 

侯智尧，广州医科大学基础医学院教授，博士生导师。2009年于哈尔滨工程大学获得博士学位，2010年至2018年在中国科学院稀土资源利用国家重点实验室工作，2019年起就职于广州医科大学。主要研究方向：针对光能转换材料合成与应用中的基本科学问题，以电子跃迁和稀土离子能量传递为理论基础，结合医学、生物学、材料学和化学等多学科交叉的研究优势，开展新型纳米光能转换材料构建及其在肿瘤光学诊疗中应用的基础研究，实现了多模态影像导航下的近红外光响应抗肿瘤协同治疗；结合肿瘤治疗临床标准开展肿瘤微环境响应的温度可控的光热治疗；同时开展纳米光能转换材料在牙周相关疾病和神经退行性疾病治疗及骨修复方面的应用研究。主持多项国家自然科学基金，在Adv. Mater.、ACS Nano、Adv. Funct. Mater.、Small、Biomaterials、Chem. Mater. 等国际学术期刊上发表学术论文100余篇，这些论文共被他人引用7600余次(H指数52)。

https://www.x-mol.com/university/faculty/94622