电化学法揭示维生素D抑制α-突触核蛋白的早期聚集并调节胞吐

α-突触核蛋白（α-Syn）是一种丰富的突触核蛋白亚型，主要位于神经元的突触前末端，参与神经传递的多个过程，如胞吐、胞吞和囊泡融合。α-Syn的错误折叠和聚集与多种神经退行性疾病有关，如帕金森病（PD）、路易体痴呆和多系统萎缩。α-Syn聚集通常由单体的低程度聚集引发，形成天然寡聚体。一方面，这类寡聚体不稳定，容易分解成可溶性物种。另一方面，寡聚体经过内部重组，形成更稳定的组装体，如无定形沉积物和原纤维。越来越多的研究表明，与淀粉样蛋白原纤维相比，寡聚体伴随着氧化应激和炎症反应水平的升高，导致细胞功能障碍，认知障碍或神经退行性变。因此，保护α-Syn单体不聚集成寡聚体将是早期治疗和预防阿尔茨海默病（AD）和帕金森病等神经退行性疾病的有效方法。

维生素D（VD）通常被认为可以调节骨骼健康和保持钙磷稳态。最近，据报道，VD缺乏与认知能力下降和多种年龄相关疾病的高风险有关，包括癌症、代谢和血管疾病。此外，越来越多的证据还表明VD在神经系统中可能具有神经保护作用，参与多种生理过程，如调节神经元分化、恢复神经传递和保护兴奋性毒性损伤。尽管如此，VD是否或如何影响α-Syn的早期聚集，从而影响细胞毒性和胞吐作用尚未研究。

近日，中国人民大学化学系张美宁教授（点击查看介绍）团队利用电化学测量法，在单颗粒和单细胞水平上揭示了VD的神经保护作用，证明了VD可以降低α-Syn寡聚体的细胞毒性。他们利用单颗粒电化学碰撞法定量检测单个α-Syn寡聚体的大小，该方法无需复杂的样品制备或标记过程，实验结果发现VD通过避免大尺寸α-Syn组装体在调节α-Syn寡聚体方面发挥了有效作用。最重要的是，VD的这种神经保护被证实在囊泡胞吐事件中有效。单细胞安培法（SCA）结果发现，VD可以恢复α-Syn寡聚体诱导的胞吐过程中神经递质的释放量。

图1. α-Syn单体和聚集体的相关表征及电化学碰撞检测。

图2. 电化学碰撞法检测VD抑制α-Syn的聚集及分子对接模拟。

图3. VD抑制α-Syn聚集和调节胞吐的可能神经保护机制。

该工作首次在单颗粒水平上证明了VD的神经保护作用。电化学碰撞揭示了VD可以减少大尺寸寡聚体的数量，减轻α-Syn聚集，从而提供了蛋白质聚集抑制机制，这些结果是传统方法很难观察得到的。VD的神经保护作用也通过电化学监测神经递质的释放在囊泡释放上得到证实，这为神经退行性疾病提供了新的治疗和预防策略。此外，本研究还为寡聚体动力学的个体化分析、神经保护效应的评估以及针对与蛋白质聚集相关的脑部疾病的候选药物的低成本的筛选工具提供了强有力的策略。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie 上，文章的第一作者是是中国人民大学的博士生张悦，通讯作者是中国人民大学的张美宁教授。该项研究工作得到了国家自然科学基金委、中国人民大学大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Vitamin D Inhibits the Early Aggregation of α-Synuclein and Modulates Exocytosis Revealed by Electrochemical Measurements

Yue Zhang, Wenliang Ji, Shuai Zhang, Nan Gao, Tianci Xu, Xiaofang Wang, Meining Zhang*

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202111853

张美宁教授简介

张美宁，中国人民大学化学系教授。2006年于中国科学院化学研究所取得分析化学博士学位，2006年至2008年在日本东北大学从事研究员工作，2008年11月起就职于中国人民大学化学。研究领域是脑神经系统生理活性分子的电化学分析新原理和新方法的研究。在国际权威期刊Acc. Chem. Res.、Angew. Chem. Int. Ed.和Anal. Chem.等发表论文50余篇。论文被包括Science以及化学类重要刊物（Chem. Rev.、J. Am. Chem. Soc.和Angew. Chem. Int. Ed.等）正面他引2400余次。获2015年国家自然科学二等奖（排名第三）；获得2015年国家自然科学基金优秀青年项目。

张美宁

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