JMC：高效可口服CHK1抑制剂候选药物的发现

细胞周期检查点激酶1（Checkpoint kinase 1，CHK1）是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在DNA损伤反应（DNA damage response, DDR）中发挥着重要作用。当单链DNA损伤后，其上游激酶ATR活化，从而磷酸化CHK1，诱导细胞周期S期和G2/M期的阻滞，进而导致有丝分裂灾难和细胞死亡或凋亡。研究表明，ATR/CHK1在多种肿瘤中过表达，其过表达与患者的耐药、复发、不良预后等密切相关。因此，靶向抑制CHK1激酶是抗肿瘤的重要途径。迄今为止，已超过10种CHK1抑制剂进入临床研究，但仍未有CHK1抑制剂获批上市。多数CHK1抑制剂因为有效性、安全性等问题均已停止开发，并且这些化合物大多是注射给药。而目前仍处于临床研究的4种CHK1抑制剂除了LY2606368外，GDC0575、LY2880070和CCT245737均可以口服给药，大大提高了患者的依从性。因此，高活性、高选择性、可口服的新型CHK1抑制剂研发是该领域研究的重要发展方向。

浙江大学药学院刘滔副教授（点击查看介绍）团队和中国科学院上海药物研究所李佳研究员（点击查看介绍）团队联合致力于小分子激酶抑制剂的研发，并取得了一系列重大研究成果。在前期的合作研究中发现，CHK1抑制剂1（吡可利布）具有优异的体内外活性，并已获批临床试验。但是该化合物缺乏口服活性，只能静脉注射。针对这一缺点，在化合物1的基础上，通过引入三氟甲基封闭代谢位点等提高代谢稳定性的设计策略，获得了新系列具有优异的激酶和细胞增殖抑制活性的并可口服的5-三氟甲基-2-氨基嘧啶类衍生物（图1）。

图1. 5-三氟甲基-2-氨基嘧啶类化合物的设计思路

其中化合物6c不仅具有优异的体外活性，且体内药代动力学表明该化合物具有较好的生物利用度，在灌胃给药20 mg/kg的剂量下，AUC_0−t = 17679 h•ng/mL，T_1/2= 10.84 h。当灌胃给药5、15、30 mg/kg后，化合物6c对人急性髓系白血病MV-4-11 NU/NU裸鼠移植瘤的生长具有显著的、剂量依赖性的抑制作用（图2）。

图2. 化合物6c 在MV-4-11 NU/NU裸鼠移植瘤模型中的抗肿瘤效力：（A）相对肿瘤体积；（B）小鼠体重；（C）剥离肿瘤；（D）肿瘤重量。

此外，化合物6c与吉西他滨联用对HT-29、A549、RPMI-8226肿瘤细胞具有明显的增殖抑制作用，并且对HT-29裸鼠皮下移植瘤具有显著的协同抑瘤效果（图3）。该化合物具备进一步开发成候选药物的潜力，同时该工作为口服CHK1抑制剂提供了研究思路。

图3. 化合物6c 和吉西他滨在HT-29裸鼠移植瘤模型中的协同抗肿瘤效力：（A）相对肿瘤体积；（B）小鼠体重；（C）剥离肿瘤；（D）肿瘤重量；（E）肿瘤组织中Chk1磷酸化水平。

该成果于近日发表于药物化学领域顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，中国科学院上海药物研究所李佳研究员、周宇波研究员、浙江大学药学院刘滔副教授为该论文共同通讯作者。浙江大学药学院金婷婷博士和中国科学院上海药物研究所许磊博士为该论文共同第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery and Development of a Potent, Selective, and Orally Bioavailable CHK1 Inhibitor Candidate: 5-((4-((3-Amino-3-methylbutyl)amino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)amino)picolinonitrile

Tingting Jin, Lei Xu, Peipei Wang, Xiaobei Hu, Runyuan Zhang, Zhiqi Wu, Wenxin Du, Weijuan Kan, Kun Li, Chang Wang, Yubo Zhou*, Jia Li*, and Tao Liu*

J. Med. Chem., 2021, 64, 15069–15090, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00994

导师介绍

刘滔

https://www.x-mol.com/university/faculty/70798 

李佳

https://www.x-mol.com/university/faculty/31105