华中师范大学黄伟、杨光富教授团队JMC：高效克服多重耐药的新一代TRK抑制剂

神经营养因子受体酪氨酸激酶基因（NTRK）融合可以发生在身体的任何部位，有望应用于泛组织化的各种成人和儿童实体瘤的治疗，已成为抗肿瘤靶向药物研究的热门靶点。拉罗替尼作为首个获批的TRK抑制剂是肿瘤精准医疗的重要里程碑。然而，耐药性始终是激酶抑制剂临床应用中所面临的突出问题，第一代TRK抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼也无法避免。已有临床研究发现，TRK已经出现多种耐药性突变，包括溶剂前沿区：TRKA^G595R和TRKC^G623R；看门残基区：TRKA^F589L；DFG基序区：TRKA^G667C和TRKC^G696A。在研的第二代大环类TRK抑制剂赛利替尼（LOXO-195）和洛普替尼（TPX-0005）虽能有效克服溶剂前沿区和看门残基区氨基酸突变导致的耐药，但对DFG基序区突变不敏感。因此，亟待开发可高效克服多重耐药，尤其是DFG基序区突变耐药的新一代TRK抑制剂。

图1. 新一代TRK抑制剂的设计思路

近日，华中师范大学黄伟、杨光富研究团队采用基于结构的药物设计（SBDD）策略，通过对拉罗替尼进行骨架跃迁-氟代烷氧基化-分子柔性化的系统改造（图1），成功发现了化合物8可高效克服DFG基序区（TRKA^G667C）、溶剂前沿区（TRKA^G595R）和看门残基区（TRKA^F589L）残基突变介导的多重耐药。

图2. 化合物8与TRKA^G595R（A）和TRKA^G667C（B）的分子对接

分子模拟结果显示，化合物8与TRKA^G595R结合时（图2A），分子柔性使得其能通过调整分子构象，进而与残基R593、M592和E518形成关键氢键，高效结合在ATP口袋，并与大体积的突变残基R595无立体冲撞。在TRKA^G667C突变体中（图2B），与赛利替尼相比，化合物8能够柔性地适应突变体C667，并通过额外的三个与残基D596、E518和L516的相互作用更加稳定地占据结合口袋。

图3. 化合物8在TMP3-TRKA^WT (A)、TMP3-TRKA^G595R (B)、ETV6 TRKC^G623R (C) 和LMNA-TRKA^G667C (D) 融合异种移植瘤模型中的抑瘤效果

化合物8不仅表现出理想的药代动力学性质（大鼠和犬的口服生物利用度分别为49%和 92%），还展现出优异的体内抑瘤药效（图3）。在TMP3-TRKA^WT野生模型中， 15mg/kg（BID）剂量下的肿瘤生长抑制率（TGI）为85%，明显优于同剂量的一代抑制剂拉罗替尼；在TMP3-TRKA^G595R、EVT6-TRKC^G623R和LMNA-TRKA^G667C等突变体模型中，化合物8 的TGI分别为61%、88%和99%，均明显优于同等剂量下的二代抑制剂赛利替尼。目前，化合物8已被确认为临床前候选药物（PCC），正在开展规范的临床前研究。

相关成果近期发表在国际药物化学Top期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，华中师范大学杨光富教授和黄伟副教授为通讯作者，卓林胜博士及博士研究生王明书、吴丰旭和徐红闯为共同第一作者。该系列化合物的中国发明专利已授权，PCT申请已进入欧美日澳等国，具备国际开发前景。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of Next-Generation Tropomyosin Receptor Kinase Inhibitors for Combating Multiple Resistance Associated with Protein Mutation

Lin-Sheng Zhuo, Ming-Shu Wang, Feng-Xu Wu, Hong-Chuang Xu, Yi Gong, Zhi-Cheng Yu, Yan-Guang Tian, Chao Pang, Ge-Fei Hao, Wei Huang*, and Guang-Fu Yang*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01539

导师介绍

黄伟博士现任华中师范大学化学学院副教授，主要从事小分子靶向药物的合理设计与发现的研究，成功开发了SCR-1515（多靶点激酶抑制剂）、NP-01（Axl/MET激酶抑制剂）、ZLS-1005（TRK激酶抑制剂）和GY-337（钾离子竞争性酸阻滞剂）等多个临床前候选药物（PCC）。其中，化药1类创新药NP-01已获得国家药品监督管理局的临床批件，正在开展临床I期研究。先后获第四届中国青少年科技创新奖和江苏省高层次创新创业人才引进计划等奖励与资助。

杨光富教授现任华中师范大学校学术委员会副主任、智能生物传感技术与健康国际联合研究中心主任、农药与化学生物学教育部重点实验室主任。长期从事绿色农药创制及其化学生物学研究，创制出全球第一个高粱地选择性除草剂喹草酮和吡唑喹草酯、氟苯醚酰胺等多个进入登记程序的农药候选新品种。曾获教育部自然科学一等奖、湖北省自然科学一等奖、侯德榜科技创新奖、药明康德生命化学研究奖及三农金桥奖。曾获国家杰出青年科学基金资助，入选中组部“万人计划”科技创新领军人才，被授予全国模范教师、全国优秀科技工作者等荣誉称号。所指导的博士学位论文中，获全国百篇优秀博士学位论文奖1项、提名奖2项。

https://www.x-mol.com/university/faculty/10779