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Angew. Chem.:细胞膜表面自动行走DNA分子机器人操控细胞运动

分子机器人是一种分子水平的自动微型机械装置,可实现对纳米大小物质的操作和控制行为。1959年诺贝尔奖得主理查德-费曼曾设想,在未来医疗纳米机器人能作为微型的“外科医生”,在人体内对各种器官的疾病精准诊断和治疗。实现这一设想亟需开发新的分子工程策略构筑具有智能响应和自动执行功能的分子机器人用于细胞水平的精准操控。DNA分子不仅是传递遗传信息的天然载体,近年来因其精准碱基互补配对原则和动态分子自组装性能,已经成为工程化构筑分子机器人的优秀分子材料。目前,研究者已经开发的多种可精确控制、智能响应和自动执行操作功能的DNA分子机器人,然而,这些DNA分子机器人的自动操作对象仅限于纳米尺度的分子,难以跨越尺度的障碍在微米水平驱使体积是其上千倍的物体,例如数十微米尺寸的活细胞。


近日,湖南大学化学化工学院聂舟教授(点击查看介绍)、生物学院王洪辉副教授(点击查看介绍)课题组共同开发了一种于细胞膜表面自动行走的DNA分子机器人,同时持续操控受体分子发生二聚,通过激活下游信号通路驱使细胞发生形变和运动(图1)。作者应用超分辨显微技术结合数学模拟方法,发现DNA分子机器人在细胞膜表面行走的范围局限在特定的受体富集纳米域,且具有自动、随机和非匀速行走的特点。在此基础上,作者进一步验证DNA分子机器人能够实现对受体信号转导、细胞形变及其运动的超灵敏控制。最后,作者构建了不同条件响应的DNA分子机器人实现对细胞运动的生物正交操控。综上,该项研究首次报道了一种驱动细胞行为的DNA分子机器人的构建策略,有望为分子医学领域的细胞治疗提供纳米级精度的新型操控分子工具。

图1. DNA分子机器人以“边走边操作”(walk and operate)的方式在细胞膜表面受体上行走,激活受体信号通路并调控细胞迁移行为的示意图。


不同于以往在固定轨道上行走的传统DNA步行者,本项研究开发的新型DNA分子机器人可以流动细胞膜上以浮动的受体为立足点随机和连续漫步,引发并累积多个受体分子二聚,实现超灵敏激活受体跨膜信号和驱使细胞的运动行为。作者应用dSTORM超分辨显微镜技术在纳米尺度表征DNA分子机器人在细胞膜表面的持续行走局限于富集受体的纳米域内。进一步,作者建立蒙特卡洛模型对实测数据进行数学拟合,揭示DNA分子机器人于膜表面行走和操控受体的动力学特征 (图2)。

图2. DNA分子机器人行走的超分辨表征及蒙特卡洛模拟。


作者通过免疫印迹实验证实DNA分子机器人可以超灵敏激活肝细胞生长因子受体(MET)自磷酸化和下游信号转导通路。进一步,作者考察了细胞片状伪足及细胞迁移轨迹,验证了DNA分子机器人对细胞的形态改变和运动的超灵敏操控作用(图3)。基于蒙特卡洛模拟计算,作者统计得出单个细胞膜表面1.9×104个DNA分子机器人的持续运动(平均每个机器人行走95 ±15 纳米)可驱使细胞运动87 微米,证明DNA分子机器人将纳米尺度的受体分子操作转化为微米尺度的细胞运动。

图3. DNA分子机器人超灵敏调控受体信号转导及细胞运动。


最后,作者定制了以不同脱氧核酶为驱动模块的DNA分子机器人,对混合细胞的运动行为实现生物正交控制,充分展现了该方法的多能性和通用性(图4)。该结果。综上所述,该项研究首次报道了一种新型的双功能DNA分子机器人,可在细胞膜表面随机行走并自动执行受体分子的二聚化操作,进而实现对活细胞行为的超灵敏操控。该分子工具有望拓展应用于再生医学和免疫学等领域中的精准细胞治疗策略。

图4. DNA分子机器人正交控制细胞运动行为。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

A DNA Molecular Robot Autonomously Walking on the Cell Membrane to Drive the Cell Motility 

Hao Li, Jing Gao, Lei Cao, Xuan Xie, Jiahui Fan, Hongda Wang, Hong-Hui Wang* and Zhou Nie* 

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202108210


导师介绍

聂舟

https://www.x-mol.com/university/faculty/10090 

王洪辉

https://www.x-mol.com/university/faculty/66423 


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