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Sharpless等人Nat. Chem.:点击化学助力螺旋状SuFEx聚合物的合成

点击化学(Click Chemistry)的灵感,最早来源于对自然界中生命体如何合成重要生物大分子(核酸、蛋白质和多糖)的理解,以蛋白质为例,基于仅仅二十余种氨基酸,通过碳-杂原子键的模块化连接却可合成种类繁多结构复杂的蛋白质。自诺贝尔化学奖得主K. Barry Sharpless教授2001年提出点击化学概念以来,凭借其反应迅速、立体选择性高以及稳定性高等优势,点击化学已广泛应用于合成化学、药物研发、聚合物以及生物医药等众多领域中。目前有两类点击化学反应比较受关注,即Cu(I)催化的叠氮化物-炔烃环加成反应(CuAAC)和六价硫氟交换反应(SuFEx)。其中SuFEx可通过硫(VI)连接中心实现模块化单元的共价连接,其关键之处在于芳基甲硅烷基醚或胺与离散型SuFExable中心,如硫酰氟(SO2F2)、四氟化亚硫酰(SOF4)、乙烯磺酰氟(ESF)和1-溴乙烯-磺酰氟(BESF)的交换(图1a)。在过去的几年里,化学家已成功地将SO2F2与ESF应用于SuFEx聚合物的合成中(图1b、1c)。相比之下,尽管SOF4发现已经有100年,但由于难以制备且反应性高而很少使用。


近日,K. Barry Sharpless教授等研究者利用多维立体SOF4模块独特的潜力,通过SOF4衍生的双(亚氨基硫氧二氟化物)与双(芳基甲硅烷基醚)的共聚,合成了一系列螺旋状SuFEx聚合物(图1d)。该研究结果发表在Nature Chemistry 上。中山大学李苏华教授为第一作者和通讯作者,其他通讯作者包括荷兰瓦格宁根大学Han Zuilhof教授、美国冷泉港实验室John Moses教授、美国斯克利普斯研究所(The Scripps Research Institute, TSRI)的Peng Wu博士及K. Barry Sharpless教授。

图1. SuFEx点击化学用于聚合物的合成。图片来源:Nat. Chem.


基于前期的研究,作者选择SOF4衍生的双(亚氨基硫氧二氟化物)1-1与双(芳基甲硅烷基醚)2-1为模板底物对反应条件进行了探索。结果表明在室温条件下,将DBU(2 mol%)加入到等当量的1-12-1的NMP溶液中立刻就发生反应,溶液变得更粘稠。将反应混合物继续搅拌5 min后,体系形成糖浆状溶液并伴随着反应温度的轻微升高(~40-50 ℃)。在反应3.5 h后,能以99 %的分离收率、重均分子量(Mw)为197 kDa(含有~326个单体,多分散指数(PDI)为1.8)得到[Ar-N=S(=O)(F)-OAr]-连接的无色聚合物3-1。随后,作者对SuFEx聚合反应的潜力进行了进一步的探究(图3),结果表明不同基团取代的芳基甲硅烷基醚均可以成功地与1-1发生SuFEx聚合反应,以优异的收率(82-99%)、36-295 kDa的重均分子量获得相应的SuFEx聚合物3-13-12。类似地,该反应对不同结构SOF4的亚胺衍生物和芳基硅基醚同样具有很好的兼容性,以优异的收率获得各种聚合物(3-133-31)。但是由于苄基底物(3-323-33)的反应活性较低,因此需要更长的反应时间(24 h)和更多的催化剂用量(10 mol% DBU)。

图2. 聚合物的合成。图片来源:Nat. Chem.


为了进一步探究SuFEx聚合过程,作者对DBU催化的1-12-1的共聚过程进行了监测,NMR数据显示单体转换在200 s内完成(图3)。此外,NMR光谱中48.4 ppm和48.2 ppm处19F信号的相对比值表明,聚合物链末端的氟化物初始显著增加,然后随着聚合反应的进行逐渐减少。基于以上实验结果,证实了该反应是逐步增长聚合机制过程。

图3. 动力学实验。图片来源:Nat. Chem.


随后作者对SOF4衍生物进行了聚合后修饰,结果表明:BEMP能够有效地催化聚合物3-1与四苯乙烯芳基硅醚4进行反应,以95%的收率得到主链改性聚合物5(图4a)。与前体聚合物3-1不同,衍生物5显示出强烈的聚集诱导发光 (aggregation-induced emission, AIE)效应,随着含水量从 0% 增加到 99%,其发光效率显著提高(图4b)。此外,聚合物3-1与叔丁基(3-乙炔基苯氧基)二甲基硅烷(6)的SuFEx衍生化也可以优异的收率(93%)获得炔烃官能团化的聚合物7(图4c)。值得一提的是,炔基单元还可以通过CuAAC进一步官能团化,从而为构建新型功能聚合物提供了一个独特的模块化平台。具体而言,在配体加速的CuAAC条件下,聚合物7与叠氮胸苷(AZT)8进一步衍生为三唑连接的核苷聚合物9(收率:96%)。最后,SuFEx聚合物3-1中的S-F键也可以与仲胺(如:吡咯烷10和4-乙炔基哌啶11)进行反应,以极好的收率获得支化聚合物1213(图4d),或者与含二茂铁的化合物14进一步反应产生聚合物15(图4e)。

图4. 聚合物后修饰。图片来源:Nat. Chem.


鉴于聚合物的结构决定其功能,因此作者通过原子力显微镜(AFM,tapping mode)、分子力学研究、扫描俄歇显微镜、高分辨率扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)对三种典型的SuFEx聚合物(3-23、3-95)进行了表征。首先,作者建立了聚合物3-23的32-mer原子模型,该模型产生了直径为4.9±0.4 nm、螺距为7.0 nm的螺旋结构(图5a、5b)。随后,作者对Si(111)表面上沉积的3-23进行了表征,AFM图像显示了许多单独的聚合物导线(图5c-5g),这些单独的聚合物链显示了恒定的高度(4.2±0.7 nm),后者超过了3-23聚合物链中存在的任何部分的尺寸。此外,图5e还描绘了相应的振幅信号图,揭示了聚合物结构的周期性;而图5f与图5g则排除了基板与扫描参数对聚合物周期性的影响。


为了证实AFM 获得的聚合物高度,作者通过高分辨率SEM分析确定了单个聚合物链的宽度为4.8±0.5 nm(图5h)。另外,作者还通过扫描俄歇显微镜分析证实了SuFEx聚合物线具有功能性~N=S(=O)F-O~部分(图5i);而TEM 测量显示单个聚合物链的宽度为4.5±0.6 nm(图5k),这一结果与SEM和建模数据一致,从而强烈地表明螺旋结构。值得一提的是,对于单个聚合物链(图5j)和彼此相邻的链(图5l)而言,均能观察到结构重复的规律性。总而言之,这些实验结果表明:1)螺旋性并不是同手性聚合物模型所独有的;2)在没有手性诱导的情况下,聚合物产品中的光学活性不可预期;3)观察到的聚合物螺旋表明一定程度的自组织,以提供热力学优选的三级结构。

图5. 聚合物结构研究。图片来源:Nat. Chem.


为了进一步探究聚合物的立体化学,作者将(S)-(+)-16和PhOTBS置于BEMP(20 mol%)的催化下进行反应,以81%的收率得到光学纯的亚硫酸盐(-)-17,进一步证实了sulfurimidate的稳定性以及该SuFEx反应中手性的完全保留或反转(图6a)。另外,作者将手性纯的模板底物(R)-(-)-16置于DBU的NMP溶液中进行反应,16 h后观察到显著的外消旋化(图6b),这是通过DBU介导的S(VI)阳离子的可逆形成导致的。最后,作者使用光谱技术(AFM、SEM、AES和TEM)进行分析,结果显示聚合物的生成没有明显的支化。如图6c所示,当单体1-1与芳基甲硅烷基醚2-13(4当量)完全反应时,产物1819的比例超过100:1。

图6. 聚合物立体化学研究。图片来源:Nat. Chem.


总结


K. Barry Sharpless教授等人利用多维立体SOF4模块独特的潜力,通过SOF4衍生的双(亚氨基硫氧二氟化物)与双(芳基甲硅烷基醚)共聚,合成了一系列螺旋状SuFEx聚合物,其中炔烃修饰的SuFEx聚合物还可以通过CuAAC点击化学进一步转化为所需的三唑核苷聚合物,体现了SOF4模块在聚合反应中独特的反应潜力。另外,结合AFM、高分辨率SEM、高分辨率TEM和分子建模的详细结构研究还揭示了聚合物的螺旋结构。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

SuFExable polymers with helical structures derived from thionyl tetrafluoride

Suhua Li, Gencheng Li, Bing Gao, Sidharam P. Pujari, Xiaoyan Chen, Hyunseok Kim, Feng Zhou, Liana M. Klivansky, Yi Liu, Hafedh Driss, Dong-Dong Liang, Jianmei Lu, Peng Wu, Han Zuilhof, John Moses, K. Barry Sharpless

Nat. Chem., 2021, DOI: 10.1038/s41557-021-00726-x 


(本文由吡哆醛供稿)


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