Nano Lett. |一维递送体系的长径比对疫苗功能具有重要影响

英文原题：Precision Wormlike Nanoadjuvant Governs Potency of Vaccination

通讯作者：刘利新教授，中山大学；陈永明教授，中山大学

作者：Ziyang Sun (孙子扬), Dongdong Qiao (乔冬冬), Yi Shi (石毅), Matthias Barz, Lixin Liu (刘利新), Yongming Chen (陈永明)

纳米医学研究中的药物递送系统一般采用球形纳米粒。近十年来，研究发现非球型颗粒具有显著不同于球形颗粒的生物医学行为，这就产生了颗粒形状影响药物的科学问题，相关研究为靶向递送、提高药物生物利用度带来新的机遇。之前研究颗粒形状行为的文献有采用嵌段共聚物蠕虫胶束，但是无法控制其长度，并且存在解组装的问题；也有一些文献采用可调节长度的无机纳米棒，但是无机材料不易负载药物分子，并且刚性形貌也不利于其穿透生物组织。聚合物分子刷是一类单分子纳米粒，由聚合物主链高密度接枝聚合物侧链的方式合成，调节主链聚合度即可灵活简单调整纳米粒的长度，非常适合研究长径比对一维纳米粒的生物医学行为研究。这种一维纳米颗粒不仅不会解组装，而且具有环境自适应的半柔性形貌，可能更易于穿透细胞外基质和进入细胞，产生独特的行为。陈永明教授团队最近采用不同长径比（球形、棒形、蠕虫形）的聚合物刷，负载具有光热效应的IR780为模型药物，细胞摄取、3D细胞球模型模、动物体内分布等研究表明棒形聚合物刷的性能更佳（Biomaterials, 2018, 178, 620）。

自从发现牛痘疫苗可预防天花的两百年来，疫苗接种一直是人类抵御病毒传染病（如新冠肺炎）的有力武器。在现代疫苗研发中，靶向淋巴结输送分子抗原和新型佐剂成为重要的策略。已有研究揭示了球形递送颗粒尺寸对免疫行为有重要的影响，但是尚不清楚长径比对一维颗粒递送抗原或佐剂的影响。近日，中山大学陈永明教授和刘利新教授团队采用聚合物分子刷研究长径比对靶向淋巴结递送系统的影响。他们通过可控聚合得到了三种具有相同直径（约45 nm）、不同长度（46-180 nm）核壳结构的聚合物分子刷，利用静电作用负载了Toll样受体9（TLR9）激动剂CpG（图a）。构建的佐剂递送颗粒保持了载体的形貌，并在血清中稳定、不吸附蛋白（图b）。

图.（a）聚合物分子刷的结构及负载CpG；（b）负载CpG聚合物分子刷的原子力图；纳米佐剂（c）靶向淋巴结，（d）联合rHBsAg有效清除乙肝小鼠血清中HBsAg，（e）显著降低乙肝小鼠肝脏中HBV载量和（f）显著清除肝脏中HBV。

研究发现，长径比约为1的球形纳米佐剂（AR1_CpG）能够更快运输到淋巴结，但其富集效率不如另外两种较大长径比的纳米佐剂（AR2_CpG和AR4_CpG）。重要的现象是，长径比约为2的纳米佐剂（AR2_CpG）显示出最佳的淋巴结靶向和滞留（图c），最有效进入抗原呈递细胞的晚期胞内体中，与TLR9共定位，从而有效激活TLR9。进一步对乙肝病毒（HBV）慢性感染的小鼠模型接种乙肝表面抗原和纳米佐剂，观察到AR2_CpG体系基本清除血液及肝脏细胞中的乙肝病毒（图d-f）。该研究展示了免疫功能对一维纳米递送颗粒长度的显著依赖性，恰当长径比的纳米递送体系能够更有效激活机体产生免疫反应，而不是越长越好。该研究为设计高效纳米疫苗和佐剂提供了重要的理论基础。

相关论文发表在Nano Letters上，中山大学博士研究生孙子扬和博士后乔冬冬为文章的第一作者，陈永明教授和刘利新教授为共同通讯作者。

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Precision Wormlike Nanoadjuvant Governs Potency of Vaccination

Ziyang Sun, Dongdong Qiao, Yi Shi, Matthias Barz, Lixin Liu*, and Yongming Chen*

Nano Lett., 2021, 21, 7236–7243, DOI: 10.1021/acs.nanolett.1c02274

Publication Date: August 30, 2021

Copyright © 2021 American Chemical Society

（本稿件来自ACS Publications）