J. Med. Chem.：表皮生长因子受体（EGFR）新型环状拟肽抑制剂

EGFR，即表皮生长因子受体，是人表皮生长因子受体家族成员之一。EGFR信号通路是哺乳动物细胞中最重要的细胞通路之一，对调节细胞的增长和分化等生理过程中发挥重要的作用。研究表明，许多癌症与EGFR 表达异常有关，比如肺癌、结肠癌等。因此，EGFR一直是研发药物治疗癌症的最热门靶点之一。EGFR小分子抑制剂厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼作为酪氨酸激酶抑制剂广泛用于癌症的临床治疗，但选择性相对差，容易产生耐药性，而单克隆抗体药物西妥昔单抗虽然具有高的选择行和特异性，但价格昂贵。因此研发价格便宜，选择性高的多肽抑制剂具有重要意义。

近期，J. Med. Chem.发表了美国南佛罗里达大学和上海中医药大学曙光医院最新研究成果——新型EGFR环状拟肽抑制剂。γ-AA肽是该课题组开发的一种新型类肽模拟物，研究表明γ-AA肽对蛋白水解酶特别稳定。因此他们基于γ-AA肽设计了一个环状拟肽的分子库，用于多肽抑制剂的筛选，这个环状拟肽分子库包含320,000个不同化合物。

基于这个环状拟肽的分子库对EGFR的筛选，她们得到了一个环状拟肽M-2-5，对 EGFR具有很强的亲合力，荧光偏振实验表明K_d 约为400 nM。并且M-2-5 与蛋白酶共孵育20小时后也没有检测到M-2-5的降解，再一次证明了γ-AA肽的蛋白酶稳定性。

细胞水平的初步研究表明，M-2-5的浓度为25 μM时，能够基本完全抑制EGFR的磷酸化，并且对EGFR下游信号通路AKT 和ERK的磷酸化具有类似的抑制作用。进一步研究表明，M-2-5能够抑制癌细胞的生长和迁移，与正常细胞相比，具有很好的选择性。

在上述研究的基础上，该团队进一步展开了M-2-5在老鼠体内对肿瘤的抑制作用的研究。结果显示与对照空白组相比，M-2-5能够有效抑制肿瘤的生长，并且对老鼠的体重基本没有影响。这表明这类环状拟肽具有良好的应用前景，有被进一步研发成用于癌症治疗药物的潜力。

该工作最近在J. Med. Chem.上发表，郑萌萌博士、李春浦和周密博士为文章的共同第一作者，南佛罗里达大学化学系蔡健峰教授、上海中医药大学王炎教授和李琦教授为文章的共同通讯作者。 

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery of Cyclic Peptidomimetic Ligands Targeting the Extracellular Domain of EGFR

Mengmeng Zheng, Chunpu Li, Mi Zhou, Ru Jia, Gang Cai, Fengyu She, Lulu Wei, Shaohui Wang, Jie Yu, Dingyan Wang, Laurent Calcul, Xingmin Sun, Xiaomin Luo, Feng Cheng, Qi Li, Yan Wang, and Jianfeng Cai 

J. Med. Chem., 2021, 64, 11219−11228, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00607