银催化中断Barton-Zard反应实现缺电子杂芳香化合物的不对称去芳构化

Barton-Zard反应是在碱性条件下硝基烯烃与α-异氰基乙酸酯反应合成吡咯环衍生物的一类方法，是1985年由Barton与Zard共同报道。该方法已被广泛应用于各种亲偶极体（如缺电子的烯烃、炔烃和特殊的硝基芳烃等）与异氰基乙酸酯反应合成具有生物活性的吡咯、卟啉衍生物。早在1996年，Gribble等人已报道了利用异氰基乙酸酯与3-硝基吲哚的Barton-Zard反应合成吡咯并吲哚衍生物。在该类反应中，异氰基乙酸酯与亲偶极体加成后脱除HNO₂是构建吡咯环的关键步骤。

催化不对称去芳构化反应是把简单的平面芳香化合物转变成三维结构的手性多环分子的一类重要策略。与普通的吲哚、萘酚等富电子芳香化合物相比，以3-硝基吲哚为代表的缺电子芳香化合物的催化不对称去芳构化反应发展相对有限。因此，发展新的策略，采用简单的原料和催化机制，高效快捷地实现缺电子杂芳香化合物的不对称去芳构化具有重要的意义。中国科学院上海有机化学研究所游书力（点击查看介绍）课题组一直致力于催化不对称去芳构化反应研究。近日，该课题组和福州大学袁耀锋教授（点击查看介绍）团队合作设计发展了一种银催化的中断Barton-Zard反应，高效实现了一系列缺电子杂芳香化合物的不对称去芳构化。反应设计的关键是向异氰基乙酸酯中引入额外的α-取代基，使其与3-硝基吲哚加成环化后无法消除HNO₂，从而在产物中保留含季碳手性中心的吡咯并[3,4-b]吲哚骨架。通过使用金鸡纳碱衍生的手性氨基膦配体和氧化银组成的催化体系实现了优秀的立体化学控制，最终以优异的收率、非对映选择性和对映选择性构建了一系列具有手性的吡咯并[3,4-b]吲哚衍生物，为不对称去芳构化提供了新的策略。

作者选用3-硝基吲哚1a与α-甲基取代的异氰基乙酸叔丁酯2a作为模板底物，通过大量的条件筛选得出最优反应条件为：2.5 mol%氧化银为催化剂，2.5 mol%金鸡纳碱衍生的氨基膦为配体，乙醚为溶剂，在室温条件下反应，能以较好的收率和优异的非对映选择性、对映选择性得到目标产物3aa。在最优条件下，该反应表现出较好的底物普适性，对于各种取代的异氰基乙酸酯和缺电子杂芳香化合物均能得到比较好的结果。

实验结果表明，该反应可以放大至克级规模，并通过产物衍生化实验展示了其合成价值。3aa的亚胺基团可以被NaBH₃CN/AcOH还原，以98%的收率得到产物4。化合物4用Mg/CH₃OH氢化后，可以脱除吲哚氮上的保护基团同时将硝基还原为羟胺，以中等的收率得到目标产物5。在NiCl₂/NaBH₄条件下进行还原时，亚胺和硝基均能被顺利还原，以中等的收率得到胺化产物6。在Zn/AcOH还原条件下，可观察到3aa被还原后分子间二聚产物7，该化合物的结构和相对立体化学由X-ray单晶衍射分析确定。

研究人员提出了该反应的机理和立体化学模型。首先氧化银和氨基膦配体络合形成手性催化剂。3-硝基吲哚1a和α-甲基异氰基乙酸酯2a可以通过配位作用或氢键作用被催化剂活化，并形成具有一定空间构象的前体复合物。随后2a的α-碳（Re面）选择性地亲核进攻1a的C2-位（Si面）。由于形成五元环的构象限制，第二步环化反应具有高度的非对映选择性。1a的C3位通过其Si面进攻2a的异氰基末端碳，生成目标产物3aa。

总结

游书力研究员和袁耀锋教授团队合作发展了银催化的中断Barton-Zard反应，实现了一系列缺电子杂芳香化合物的催化不对称去芳构化反应。通过使用金鸡纳碱衍生的手性氨基膦和氧化银组成的催化体系，以较好的收率和高立体选择性获得了一系列光学活性吡咯并[3,4-b]吲哚衍生物。该反应底物普适性好、条件温和，还可通过简单反应进一步转化为多类结构复杂的手性产物，显示了该策略在化学合成中可能具有重要的应用前景，为不对称去芳构化反应的发展提供了新的策略。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是福州大学和中国科学院上海有机化学研究所联合培养博士研究生万倩，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究员和福州大学袁耀锋教授为共同通讯作者。感谢国家自然科学基金的经费支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Ag-Catalyzed Asymmetric Dearomatization of Electron-deficient Heteroarenes via Interrupted Barton-Zard Reaction

Qian Wan, Jia-Hao Xie, Chao Zheng, Yao-Feng Yuan*, and Shu-Li* 

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202107767

导师介绍

游书力

https://www.x-mol.com/university/faculty/15598 

袁耀锋

https://www.x-mol.com/university/faculty/9539