多形性胶质细胞瘤：基于硫酸酯酶的"新药"初探

说起癌症，很多人都唯恐避之不及，甚至谈癌色变，目前癌症即恶性肿瘤的发病率居高不下，因此恶性肿瘤的研究一直是医药领域研究的热点，尤其是脑瘤，仍是中国乃至世界医药领域的一大难题，那么是否有新的药物或者新的机遇进行治疗呢？近日，中国科学院大连化学物理研究所的韩克利团队通过新方法识别硫酸酯酶的探针设计，筛选抑制多形性胶质细胞增殖的“新”药物——舒巴坦，为提高GBM的治疗提供了新的机遇。

近期，多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 因其高死亡率和高复发率而引起人们的关注，它是最常见的原发性脑肿瘤，也是最致命的人类癌症之一。传统的治疗方法是通过手术切除，但由于其高浸润性等特性使得外科手术很难将其彻底切除；后期辅助替莫唑胺等药物进行治疗，但是因为药物耐药性等缺点，限制了其治疗效果。所以尽管手术、放疗和化疗取得了进展，但是GBM患者的生存率、治愈率仍较低。目前的情况表明，传统的指标并不能解决这一问题，显然，开发更有效的抗肿瘤治疗策略和药物是一个有吸引力的挑战。

韩克利团队面对如此挑战，提供了一种治疗的新机遇。众所周知，细胞代谢酶是“生命火花”，可使细胞内的生化反应得以进行，以便排毒和产生能量，同时它也是药物代谢及疾病治疗的指标及靶点。该团队利用细胞基本代谢酶，溶酶体硫酸酯酶，来构建了一种新的策略，开发一种新药，为病人造福。研究工作突出了溶酶体硫酸酯酶作为GBM治疗靶点的潜力，提出用葡萄糖替代传统代谢部位检测硫酸酯酶的新方案，从而开发了一种集溶酶体靶向、硫酸酯酶检测于一体的新型探针。它被证明可用于检测肿瘤细胞中溶酶体硫酸酯酶，并且可用于探讨溶酶体硫酸酯酶对多形性胶质细胞瘤的病理机制和治疗机制，对持续监测疾病进展和治疗反应具有重要意义。继而构建了一个筛选方法发现一种有效的化合物——舒巴坦，它被证明是一种溶酶体硫酸酯酶抑制剂，并且抑制多形性胶质细胞生长，使GBM进展减慢。作为首次报道的溶酶体硫酸酯酶抑制剂，舒巴坦通过选择性抑制溶酶体硫酸酯酶和延长GBM细胞的存活，表明舒巴坦可能对GBM具有良好的治疗效果，是一种有前途的治疗GBM的药物。

图片来源：J. Med. Chem.

该研究可能为GBM提供一个基于肿瘤细胞高活性的硫酸酯酶代谢的全新机制，且确定了舒巴坦是一种“新药”，揭示了舒巴坦抑制溶酶体硫酸酯酶关联细胞增殖的独特机制，有助于对舒巴坦未来临床应用的深入探索。对实现在GBM治疗中肿瘤细胞的靶向检测和新药开发具有特别重要的意义，是今后GBM治疗的重要方向。

这一成果近期发表在Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是中国科学院大连化学物理研究所博士研究生张萌萌。

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New Protocol-Guided Exploitation of a Lysosomal Sulfatase Inhibitor to Suppress Cell Growth in Glioblastoma Multiforme

Meng-meng Zhang, Yan Jia, Peng Li, Yan Qiao, Ke-Li Han*

J. Med. Chem., 2021, 64, 8599–8606, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00559