癌症免疫疗法是通过人体自身的免疫系统来杀死癌细胞,已经成为癌症治疗的一种新范式。尽管最近临床上癌症免疫疗法取得了一些成功,但仍然只有一小部分癌症患者能从中获益。其中一个主要原因是癌细胞突变率高、免疫原性低,抗原提呈细胞对其识别能力差,从而逃避免疫应答。
活性氧 (ROS) 诱发的免疫原性细胞死亡 (ICD) 相关的免疫原性是对抗免疫功能失调微环境的有效途径,从而激发强大的抗肿瘤免疫反应。然而,在癌症治疗期间未知的ROS剂量可能导致不良的免疫反应 (如ICD不足、对正常组织或免疫系统的毒性等)。
近日,湖南大学张晓兵教授(点击查看介绍)团队开发了一种新型有机余辉纳米探针(PFODBT@CPPO),通过近红外余辉发光可视化检测癌症治疗过程中PFODBT@CPPO自身产生的活性氧(单线态氧,1O2),实现了对癌症治疗效果的监测。
图1. PFODBT@CPPO余辉发光机制。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
在该余辉体系中,聚合物PFODBT扮演了三个关键角色:(1) 吸收光能并将其转化为1O2 的余辉引发剂;(2) 与1O2反应生成噻吩-二氧杂环丁烷高能中间体的余辉底物;(3) 通过CIEEL从高能中间体接受能量,并以近红外发光的形式逐渐释放能量的余辉中继单元。CPPO 作为余辉放大剂,增加了1O2 的产生并产生了二氧杂环丁烷高能中间体,导致后续更强的余辉发光。在余辉发光期间,PFODBT和CPPO在辐照后产生的1O2通过 π2-π2环加成反应加成到PFODBT 的 S-C 键上,形成噻吩-二氧杂环丁烷中间体 (路径 I);也会与 CPPO 反应生成二氧杂环丁烷中间体 (路径 II)。这些高能中间体不稳定,会发生O-O 键断裂,从而通过 CIEEL 机制将邻近的 PFODBT 激活为激发态的 PFODBT (PFODBT*)。然后,PFODBT*从激发单线态 (S1) 弛豫到基态 (S0),同时发射近红外余辉。同时,PFODBT*也会经历从S1到激发三重态 (T1) 的系统间穿越 (ISC),并与O2反应生成额外的1O2。最后,该过程中产生的1O2参与后续的余辉发光,并进一步通过双循环放大途径激发更多的PFODBT和CPPO,从而使近红外余辉发光得到极大增强。
图2. PFODBT@CPPO余辉发光监测单线态氧产生和抗癌疗效。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.
值得一提的是,PFODBT@CPPO 产生的单线态氧 (1O2) 不仅通过参与双循环放大途径增强余辉信号,还可以提高细胞内氧化应激水平。细胞内氧化应激水平的提高进一步诱发肿瘤细胞免疫原性死亡,该死亡形式伴随着损伤相关分子模式(DAMPs)的释放,可以增强肿瘤细胞的抗原性并引起免疫应答。因此,该纳米探针余辉信号与 1O2 的生成和癌症抑制率具有很好的相关性。总之,该工作设计开发了一种简便、无创的抗癌疗效监测策略,这对改善个体预后、降低毒性的精准免疫治疗具有重要意义。
这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上,文章的第一作者是湖南大学博士研究生王友娟。
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Cyclic Amplification of the Afterglow Luminescent Nanoreporter Enables to Predict Anti-cancer Efficiency
Youjuan Wang, Guosheng Song, Shiyi Liao, Qiaoqiao Qin, Yan Zhao, Linan Shi, Kesong Guan, Xiangyang Gong, Peng Wang, Xia Yin, Qian Chen, Xiao-Bing Zhang
Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202104127
导师介绍
张晓兵
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