利用高通量筛选技术发现具有强效抗B细胞淋巴瘤活性的新型MALT1抑制剂

粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1（MALT1）是组成CARMA1-BCL10-MALT1 (CBM)复合物从而调节IKK/NF-κB信号通路中关键的蛋白酶，它在调节淋巴细胞增殖、激活和免疫反应所需基因的表达中有重要作用。异常活性的CBM复合物介导过度激活的NF-κB信号通路参与包括弥漫性大B细胞淋巴瘤在内的多种疾病的发病机制。弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的一种类型，几乎占所有病例的30%-40%，其发病多见于中老年人群，其中活化型B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)，对标准免疫化学疗法强烈耐药，是恶性程度较高、预后较差的B细胞淋巴瘤，目前尚无有效的治疗方法，严重威胁了患者的生命安全。针对活化型B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤发现新的治疗靶点及药物是近年来的研究热点。越来越多的研究表明：活化型B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤发病机制与CBM复合物介导的NF-κB信号通路持续激活相关，活化型B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤通过CD79A/B ITAM、CARMA1、MALT1或Bcl10等基因的突变或转位，导致CBM复合体的活性异常活化，从而过度激活NF-κB信号通路。MALT1是CBM 复合物中唯一的蛋白酶，且在CBM复合物的形成过程中具有重要作用。因此，在B细胞淋巴瘤及免疫性疾病中MALT1已经成为一个新兴的具有潜力的治疗靶标。然而现阶段MALT1抑制剂的开发案例还为数不多，开发新型的MALT1抑制剂依然是一项挑战。

近期，中国科学院上海药物研究所联合海军军医大学第一附属医院，通过高通量筛选技术发现了新型强效的MALT1抑制剂，且在体内外对B细胞淋巴瘤均表现出较好的抗肿瘤活性。为了能发现新型的MALT1抑制剂，科研人员首先利用高通量筛选技术，对4万小分子化合物库进行了活性筛选，发现了具有MALT1抑制活性的5-氧-1-硫-4,5-二氢-1H-噻唑并[3,4-a]喹唑啉类衍生物。随后作者采用了计算机对接技术和传统的药物设计策略对苗头化合物进行了结构的改造和优化，最终通过引入共价官能团从而设计了一类结构新颖的MALT1抑制剂。其中先导化合物20c对MALT1的抑制活性在低微摩尔水平，且对活化型B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞HBL-1和TMD8均表现出强效的抗增殖活性和促凋亡活性，而对生发型B细胞样弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞OCI-LY1的抗肿瘤活性较弱，表明该化合物对ABC-DLBCL细胞表现出选择性的抗肿瘤活性。进一步的Western-blot实验也证实了该化合物能够通过抑制MALT1的活性来削弱IKK/NF-κB信号通路。更重要的是，化合物20c在小鼠体内表现出较优的药代性质，并抑制了TMD8移植瘤的生长。该项工作为开发新型的MALT1抑制剂提供了具有价值的先导化合物。

这一成果近期以封面论文发表在药物化学专业国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，文章的第一作者是中国科学院上海药物研究所副研究员梁学武、上海营养与健康研究所博士毕业生孙晨霞、中国科学院上海药物研究所副研究员李淳朴和上海营养与健康研究所博士生于浩澜。中国科学院上海药物研究所柳红教授和海军军医大学第一附属医院杨成华研究员为该论文的共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委的大力支持。

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Identification of Novel Fused Heteroaromatics-Based MALT1 Inhibitors by High-Throughput Screening to Treat B Cell Lymphoma

Xuewu Liang, Chenxia Sun, Chunpu Li, Haolan Yu, Xiaohui Wei, Xuyi Liu, Wei Bao, Yuqiang Shi, Xiaochen Sun, Mirzadavlat Khamrakulov, Chenghua Yang, and Hong Liu

J. Med. Chem., 2021, 64, 9217–9237, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00466