迄今“最大”的约翰逊多面体超分子笼

自然界中球形的生物大分子因其优美的结构以及特殊的生物功能（例如外壳蛋白复合物II（COPII）介导新合成蛋白质的运输，病毒衣壳内装遗传物质），一直启发科学家们通过自下而上的自组装，精确、高效地合成各种人工超分子结构。这其中，通过配位作用驱动的超分子自组装过程，科学家们设计合成了各种规则的柏拉图多面体、棱柱（反棱柱）以及半规则的阿基米德多面体。这些超分子笼的基本设计策略是采用完全均等的配体（配体只有相同化学环境的配位单元），相同的基本结构单元自发形成有序且高度对称的超分子笼结构，大大提高了自组装过程的可控性。但是，生物大分子自组装过程的复杂程度远超想象，例如：成百上千的具有不同化学环境的氨基酸基元可以协同组装成各种高度复杂的蛋白质分子。受此启发，可以通过协同组装的方式设计、合成更为复杂、高级的不规则超分子笼结构，例如约翰逊多面体（Johnson Solids）。约翰逊多面体共有92中，其数学表达方法早在1966年就已经被提出，但是在合成化学领域，却极少有约翰逊多面体结构的报道。

反式立方八面体（Triangular orthobicupola, J₂₇）是约翰逊多面体中的典型代表。从几何学上而言，虽然其与立方八面体（属于阿基米德多面体，Cuboctahedron）具有高度的相似性，但是两者仍具有构像上的差异。在立方八面体中，由于结构高度对称，只存在一种三角形平面，并且三角形平面只与其他四边形平面共边（反之四边形亦然）。而对于反式立方八面体，其结构复杂程度大大增加：反式立方八面体结构（Triangular Orthobicupola）可以看成是立方八面体沿中心对称轴旋转60°而成，十二个顶点可以分成两类：（1）多面体上下6个顶点；（2）多面体赤道上6个顶点（如图1所示）。

图1. 反式立方八面体（Triangular orthobicupola）和立方八面体（Cuboctahedron）的几何学描述。图片来源：Chem

两者间细微的构像差异极大增加了反式立方八面体结构的组装难度：（1）自组装过程需要合理且精准的控制，特异性生成反式结构并避免生成同样热力学稳定的立方八面体；（2）常规的表征手段例如核磁质谱均难以有效表征：超大的分子笼结构氢谱一般显示宽峰氢信号，难以区分氢种类；两者是同分异构体，分子量一致，质荷比也完全相同。单晶衍射基本上是唯一有效且可行的表征手段。近日，广州大学王平山教授（点击查看介绍）团队在Chem 报道了利用三联吡啶配体6与过渡金属锌离子Zn²⁺进行自组装，成功构建了迄今为止“最大”的约翰逊多面体分子笼[Zn₂₄6₁₂]（图2）。

图2. 反式立方八面体[Zn₂₄6₁₂]（Triangular orthobicupola）的晶体结构。图片来源：Chem

首先，在DMF中，作者将四臂三联吡啶配体（6）和三氟甲磺酸锌（ZnOTf₂）在60 ℃下搅拌8 h，以定量的收率得到反式立方八面体结构[Zn₂₄6₁₂]。¹H NMR整体显示预期的宽峰信号，虽然不能提供准确的结构信息，但是基本可以排除高度对称的立方八面体结构的形成（氢谱较为简单）。二维扩散谱显示所有的氢信号都在一条窄带上（扩散系数Log D = -10.05），证实了溶液中存在单一产物。通过Stoke-Einstein公式，计算得到其分子直径为5.4 nm。进一步地，电喷雾质谱中只观察到了一套具有不同电荷的离子峰，每个电荷态的实验分子量都和理论分子量一致。电喷雾质谱（ESI-MS）显示形成了由12个配体6和24个锌离子组成的超分子结构。此外，从超分子的离子淌度质谱（TWIM-MS）所获得的不同电荷态均具有狭窄的漂移时间分布，这表明组装体内没有同分异构体和相同质荷片段的存在（图3）。但是这些表征工作还远远不能确定形成的结构。

图3. 反式立方八面体[Zn₂₄6₁₂]（Triangular orthobicupola）的电喷雾质谱(ESI-MS)和离子淌度质谱（TWIM-MS）。图片来源：Chem

进一步，该研究组将乙酸乙酯非常缓慢的挥发进入[Zn₂₄6₁₂]的DMF溶液中，培养2个月后，可以得到[Zn₂₄6₁₂]的单晶。图2列出了不同视角下[Zn₂₄6₁₂]分子笼的具体结构。晶体结构显示：相比于典型的D_3h对称的反式立方面体结构，该分子笼中两个三角形（图3A，红色标注）并没有完全对齐，朝C₃轴方向可以观察到有一定扭曲。因此，得到的分子笼显示出更低的D₃对称性。分子笼中锌离子和锌离子最远距离为4.4 nm，分子笼直径达到5.2 nm，已经很接近人体蛋白质的尺寸了（铁蛋白直接约为8 nm）。

在确认分子笼的结构后，存在一个疑问：为什么这个组装体系会专一性生成低对称性的反式立方八面体结构，而完全排除高度对称的立方八面体结构？该研究组从动力学和热力学方面进行了解释：对于超分子自组装体系，当参与组装的基元单位较少时（即聚合度低），不完全组装的中间体并不稳定，很容易经过解离——再组装过程形成热力学稳定的目标超分子结构，因此组装结果往往可以预测。而随着聚合度不断增加，中间体的稳定性会持续提高，因此形成较为稳定的中间体结构就有了可能性，这就是所谓的动力学陷阱（Kinetic trap）。该分子笼结构包含了48个三联吡啶单元和24个锌离子，一共72个组装单元。当配体6与锌离子混合后，很显然会出现A-Zn-A, B-Zn-B, A-Zn-B三种连接方式，多种连接方式的存在很容易导致生成中间体——反式立方八面体。而如果要生成高度对称的立方八面体结构，需要跨过较高的能垒，但是理论计算证明反式立方八面体和立方八面体结构稳定性极为接近。因此自组装过程卡在第一步，生成了动力学产物——反式立方八面体结构（如图4所示）。

图4：反式立方八面体[Zn₂₄6₁₂]（Triangular orthobicupola）的形成机理。图片来源：Chem

此外，该研究组还发现了此反式立方八面体分子笼具有溶剂诱导效应：将自组装的溶剂换成甲醇（MeOH）后，相同的组分、比例下，配体（6）和三氟甲磺酸锌（ZnOTf₂）组装成了另一个五棱柱结构。核磁氢谱显示出完全不同的尖峰信号，证明生成了高度对称的结构。电喷雾质谱(ESI-MS)和离子淌度质谱(TWIM-MS)充分证实了五棱柱结构由10个配体6和20个锌离子Zn²⁺构成。进一步，通过中间体及其晶体结构，充分证明了[Zn₂₀L₁₀]为五棱柱结构的几何构型。

小结

本文作者设计将间位取代Tpy^A和对位取代Tpy^B两种单元连于苯环母体的配体设计策略，并与锌离子Zn²⁺自组装，一步法成功地合成了迄今止报道的“最大”的约翰逊多面体超分子笼[Zn₂₄6₁₂]。Chem 对此为给予了高度评价:“This study again proves the power of well-controlled supramolecular self-assembly to prepare the complicated structures just like what nature usually does”。此外，这种巨型分子笼的意义并不止于“大”和复杂，如果未来能解决水溶性的问题，那么它们就可能用于蛋白质、多肽等大型客体分子的封装、存储和运输，这在药物递送领域很有前景。并且，基于溶剂决定的超分子转换现象，通过溶剂的调节动态地改变分子笼空腔大小，这在药物分子的动态封装和释放领域具有极佳的应用前景。

该项工作是广州大学王平山教授团队取得的又一重大科学研究成果。广州大学大湾区环境研究院青年讲师伍暾为论文的第一作者和共同通讯作者，中南大学博士蒋志远为共同一作。此工作感谢上海同步辐射光源BL17B线站的大力支持。

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Supramolecular triangular orthobicupola: Self-assembly of a giant Johnson solid J₂₇

Tun Wu, Zhiyuan Jiang, Qixia Bai, Yiming Li, Shuhua Mao, Hao Yu, Lukasz Wojtas, Zhengbin Tang, Mingzhao Chen, Zhe Zhang, Ting-Zheng Xie, Ming Wang, Xiaopeng Li, Pingshan Wang

Chem, 2021, DOI: 10.1016/j.chempr.2021.06.003

导师介绍

王平山

https://www.x-mol.com/university/faculty/15157