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ATR通路在调节神经元再生过程中的新功能

成熟神经元再生能力十分有限,神经系统损伤尤其是中枢神经系统的损伤,通常会导致功能丧失。在多种神经退行性疾病中,如果能够帮助成熟神经元再生,那么也能够实现神经系统功能的恢复。神经元轴突(Axon)再生受到两方面的限制:外在因素——细胞外环境阻碍生长;内在因素——细胞自身存在抑制生长的机制。人们观察到随着神经元的成熟,其再生能力会逐渐下降,因此预测神经元内存在着控制再生能力的机制。探索这种机制和相关通路是领域研究的重点。


最近,来自美国宾夕法尼亚大学费城儿童医院宋源泉研究组发表在Nature Communications 发表研究论文,介绍了经典的响应DNA损伤的ATR通路在调节神经元再生过程中的新功能。


研究人员首先发现在Atr突变的果蝇中,无法再生轴突的一类感觉神经元能够获得较强的再生能力。通过在神经元内使用RNAi敲低Atr的水平,研究人员确认了是神经元内在的Atr起着抑制轴突再生的作用。更近一步的,考虑到ATR在响应DNA损伤当中的作用,和已经研究清楚的ATR相关的通路,研究人员发现了ATR通路在调节轴突再生中的重要作用,并且鉴定到了Atr-Chek1-Cdc25-Cdk1轴在其中起作用。为了区分ATR通路激活的上游信号,是否和DNA损伤相关,研究人员观察了受损神经元内的p-His2Av(DNA损伤指标)水平,并且检验了RPA家族(识别DNA损伤和吸引Atr结合)在神经元再生轴突过程中的作用,并没有发现明显的证据表明神经元轴突受损会引起DNA的损伤。虽然DNA损伤似乎并没有发生,但是研究人员依然发现与ATR介导的响应DNA损伤相关的检查点复合体,比如9-1-1复合体却也参与了神经元再生的过程。研究人员鉴定到,9-1-1复合体中的组分,TopBP1,或者Rad17等基因,都起着抑制神经元再生的作用,削弱他们的表达能够增加轴突的再生水平。

为了研究通过调节ATR通路获得的再生轴突是否能够帮助功能恢复,研究人员发展了基于轻微触觉的功能恢复模型,发现抑制ATR通路能够帮助果蝇幼虫的感觉神经元轴突在中枢神经系统中的生长,并且促进对应的体节轻微触觉在损伤后的恢复。通过多种染色方法的结合,研究人员还证实了再生的轴突能够在中枢系统中重新形成突触。


延续之前的发现,DNA损伤如果不是诱导ATR通路激活的原因,什么才是在轴突损伤时激活ATR通路的上游信号呢?之前有研究报道过渗透压的变化会导致ATR在细胞核中分布的变化,进而作用在CHEK1上,激活下游通路。同时,也有文献报道过Piezo机械力门控通道响应渗透压的变化,而宋源泉课题组之前的工作阐明了Piezo在调节轴突再生中的作用,因此研究人员推测Piezo可能是ATR的上游分子。通过遗传分析和染色等实验,研究人员证实了Piezo激活通过NO信号影响ATR的功能,并且通过体外细胞培养模型,证实了Piezo是ATR响应机械力变化的关键。至此,研究人员发现了一条由Piezo介导的、神经元内ATR通路参与的、受损神经元响应外界环境机械力变化的通路。最后,研究人员通过小鼠神经损伤模型和体外培养神经元体系,证实了该通路在哺乳动物当中的保守性。


该研究工作发现了一条全新的神经元内在通路,起着在神经元损伤后,再生的过程当中感应外界环境机械力,调节轴突再生的通路。为治疗因为神经损伤而导致的疾病提供了全新的靶点。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

The Atr-Chek1 pathway inhibits axon regeneration in response to Piezo-dependent mechanosensation

Feng Li, Tsz Y. Lo, Leann Miles, Qin Wang, Harun N. Noristani, Dan Li, Jingwen Niu, Shannon Trombley, Jessica I. Goldshteyn, Chuxi Wang, Shuchao Wang, Jingyun Qiu, Katarzyna Pogoda, Kalpana Mandal, Megan Brewster, Panteleimon Rompolas, Ye He, Paul A. Janmey, Gareth M. Thomas, Shuxin Li & Yuanquan Song 

Nat. Commun.202112, 3845, DOI: 10.1038/s41467-021-24131-7


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