基于苯并咪唑的RORγ小分子抑制剂XY123

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性常见的恶性肿瘤之一。2020 年前列腺癌在全球男性新发癌症中属于第二高发的恶性肿瘤。2020年前列腺癌在中国的发病率占男性新发肿瘤的 4.7%。这些数据表明，前列腺癌已经严重影响男性的身体健康。AR信号通路在前列腺癌的发生发展中扮演着重要的角色，当前用于治疗前列腺癌的药物大部分是靶向雄激素受体（Androgen receptor，AR），但是最终都不可避免地出现临床耐药问题。药物产生耐药的重要机制包括AR基因扩增、突变和剪切体（AR-V7）表达等。调控这些分子机制进而解决前列腺癌耐药问题一直是国内外研究的热点和难点。

近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院许永课题组围绕抗前列腺癌临床耐药研发出新型RORγ小分子抑制剂XY123。相关成果在线发表在国际药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry 上。

维甲酸受体相关孤儿受体γ（Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ，RORγ）是配体依赖性转录因子，主要通过调控相关基因的表达在生长发育、免疫和代谢等生命过程中发挥关键作用。课题组前期研究（Nat. Med., 2016, 22, 488-496）发现核受体RORγ作为关键驱动因子，在AR表达、转录、激活等过程发挥重要作用。靶向RORγ可有效影响AR表达及其下游信号通路，为治疗前列腺癌临床耐药提供了新的治疗策略。

许永团队长期致力于创新药物的靶标发现、确证和新药开发研究。团队前期以前列腺癌耐药等尚未满足的临床需求为导向，以计算生物学、药物分子设计等理论策略为驱动，建立了药物化学、化学生物学、结构生物学等多学科交叉技术平台。研究团队的项目“激素受体相关靶标的发现确证及成药性先导化合物发现研究”获2018年度广东省自然科学奖二等奖。在此平台的基础上，发展了多类RORγ小分子抑制剂（Eur. J. Med. Chem., 2014, 78, 431-441; Acta Pharmacol. Sin., 2016, 37, 1516-1524; Eur. J. Med. Chem., 2016, 116, 13-26; J. Med. Chem., 2019, 62, 4716-4730）。近期，该团队通过虚拟筛选、基于结构的药物设计和构效关系研究，获得了一系列苯并咪唑类RORγ小分子抑制剂，该类化合物对RORγ表现出显著的抑制活性。

代表性化合物XY123可有效抑制RORγ的转录活性（IC₅₀ = 64 nM)，具有优越的选择性和良好的代谢稳定性和药代动力学特性（t_1/2 = 4.98 h，F = 32%）。在体外，化合物XY123可抑制多种前列腺癌细胞的增殖与克隆形成，同时可有效抑制前列腺癌细胞中AR调控的下游基因的表达。另外，XY123可有效抑制前列腺癌细胞中AR全长和AR突变体的表达。在22Rv1细胞构建的小鼠异种移植前列腺癌模型中，通过口服给药XY123可使肿瘤长期完全消退。该研究为前列腺癌及其临床耐药的药物开发提供了一类有前景的候选化合物。

论文的第一作者为许永课题组博士后吴锡山、博士生沈慧和博士后张岩，许永为通讯作者。该研究获得国家重点研发计划、中国科学院国际合作重点项目、中国科学院STS项目和国家科技重大专项“重大新药创制”等的支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Discovery and Characterization of Benzimidazole Derivative XY123 as a Potent, Selective, and Orally Available RORγ Inverse Agonist

Xishan Wu, Hui Shen, Yan Zhang, Chao Wang, Qiu Li, Cheng Zhang, Xiaoxi Zhuang, Chenchang Li, Yudan Shi, Yanli Xing, Qiuping Xiang, Jinxin Xu, Donghai Wu, Jinsong Liu, and Yong Xu*

J. Med. Chem., 2021, 64, 8775–8797, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00763

许永研究员简介

许永，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员，博士生导师，化学生物学与药物研究中心主任。2004年博士毕业于中国科学院上海药物研究所。2004年在中科院上海有机所生命有机国家重点实验室从事博士后研究。2006年在美国Van Andel研究所继续进行博士后研究。2011年回国加入中国科学院广州生物医药与健康研究院，2012年获中科院“百人计划”择优支持。课题组目前以解决肿瘤等疾病的临床耐药为主要研究目标，综合利用计算生物学、药物化学、结构生物学等研究手段，以核受体和表观遗传调节蛋白为主要靶标，开展药物新靶标及新机制的发现确证及创新药物开发研究。在Nat. Med., Nat. Struct. Mol. Biol., Cell. Res., J. Med. Chem.等国际期刊上发表论文80余篇。研究工作多次受Nature, Nat. Rev. Urol., Nat. Genet.等杂志亮点评述。2016年获得美国前列腺癌基金会挑战奖。2018年获得广东省自然科学奖二等奖。

http://sourcedb.gibh.cas.cn/zw/zjrc/201109/t20110929_3356715.html 

https://www.x-mol.com/university/faculty/278898 

课题组现招聘博士后2-3人，科研助理2-3人，副研究员1人。详情请见：

https://www.x-mol.com/news/683100