南方医科大学程魁教授团队JMC：新型靶向人源TLR1/2的小分子激活剂

Toll样受体（Toll-like receptors, TLRs）是一类广泛存在的模式识别受体，在免疫系统中发挥桥梁作用，连接固有免疫和适应性免疫。目前已知人源的TLRs有10种，存在于细胞膜上或细胞核内。TLRs各种亚型可识别不同的配体，同时受体之间可以形成同源或者异源的二聚体，增加了受体的识别范围，通过调控下游炎症因子的释放和蛋白的转录，激活级联免疫反应。TLRs除了可以作为免疫性疾病及炎症的作用靶点外，近年来也成为肿瘤免疫治疗的作用靶点。得到具有选择性的小分子调节剂（激活/抑制剂）仍是目前该领域面临的主要挑战。

南方医科大学药学院程魁教授（点击查看介绍）及团队在TLR选择性小分子调节剂的研究方面取得了一系列进展，相关研究结果发表文章多篇（Adv. Sci., 2019, 6, 1802042; Sci. Adv., 2015, 1, e1400139; Chem. Commun., 2018, 54, 11411; Eur. J. Med. Chem., 2019, 169, 42; Eur. J. Med. Chem., 2018, 154, 253; Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 12246）。

图1. 靶向人源TLR1/2的小分子激活剂SMU-C80及结构优化策略。图片来源：J. Med. Chem.

近日，研究团队通过高通量筛选，得到TLR1/2的激活剂ZINC695420，EC₅₀ = 11.69 ± 1.52 μM。通过4个部分的结构修饰，得到了60个含N-芳基-N’-（2-噻吩基）脲/硫脲骨架的化合物，并对其进行了激活TLR1/2的活性测试。构效关系结果表明，萘基取代比苯基取代活性好；硫原子取代氧原子后，活性有较大提高；酯键连上异丙基活性最优；与噻吩稠和环为五元环或六元环/七元环，才有活性，如果脂环去掉或改为哌啶环，活性均消失。优化后的SMU-C80活性比先导物提高了约370倍，EC₅₀ = 31.02 ± 1.01 nM。

机制研究表明，SMU-C80是特异性的靶向人源TLR1/2的激活剂。通过激活TLR1/2，招募适配蛋白MyD88，激活下游NF-κB通路，引起细胞因子TNF-α、IL-1β的释放。进一步研究表明，SMU-C80可以起到免疫调节作用：使用流式对免疫细胞的活化和分化进行了分析，其中T细胞、B细胞及NK细胞均被活化。肿瘤细胞凋亡实验表明，SMU-C80可以通过激活THP-1，释放炎症因子，进而诱导肿瘤细胞MCF-7和HCT116的凋亡。本研究为TLR1/2的激活剂用于肿瘤免疫治疗奠定了基础，SMU-C80有望作为候选药物进一步研究。

图2. 小分子激活剂SMU-C80作用的信号通路。图片来源：J. Med. Chem.

上述研究内容已发表于美国化学会药物化学领域权威期刊J. Med. Chem. 上，南方医科大学药学院陈之朋、张丽娜、杨俊杰为论文并列第一作者，Nandakumar教授、刘叔文教授参与了本论文的研究，程魁教授和清华大学尹航教授为本论文的共同通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Design, Synthesis and Structure-Activity Relationship of N-aryl-N'-(thiophen-2-yl)thiourea Derivatives as Novel and Specific Human TLR1/2 Agonists for Potential Cancer Immunotherapy

Zhipeng Chen, Lina Zhang, Junjie Yang, Lu Zheng, Fanjie Hu, Siqin Duan, Kutty Selva Nandakumar, Shuwen Liu, Hang Yin and Kui Cheng

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c02266

导师介绍

程魁：南方医科大学药学院免疫药物化学PI，教授、博士生导师，教育部“青年长江学者”，广东省“青年珠江学者”。2011年获南京大学博士学位，2011至2014年在美国科罗拉多大学从事博士后研究，2014至2016年初在清华大学基础分子科学中心工作，2016年加入南方医科大学药学院。主要从事药物化学、药理学的交叉研究，集中在炎症和肿瘤免疫的创新先导物发现和作用机制研究。