计算生物活性指纹相似性指导新颖骨架的发现

新颖骨架活性化合物的发现是现代药物化学的重要挑战，其不仅能够潜在地改善分子的效力和类药性，而且能够帮助制药企业打破专利壁垒构建核心竞争力。骨架跃迁是目前常用的探索新颖骨架的策略，即从已知化合物出发寻找具有相似活性但含有不同核心结构的化合物。常用的计算骨架跃迁方法包括药效团搜索、形状相似性搜索、化学相似性和机器学习方法等。但是这些方法均使用化学结构相似性来推导生物活性，在发现新颖骨架方面具有内在的局限性。相反，通过生物活性空间相似性寻找新颖骨架活性化合物可能更为合理。

近年来，集成多个高通量筛选实验获得的化合物针对一组靶点的活性值被用于表征其生物活性空间，即生物活性指纹。但是来源于实验的生物活性指纹仍然面对两个主要挑战：一是数据匮乏，许多分子只在很少的实验中被测定，生物空间采样不充分；二是应用域有限，只有在足够实验中测试过的分子才能产生生物活性指纹，而药物开发中研究的分子通常是未知的。针对以上挑战，中南大学曹东升教授（点击查看介绍）团队联合浙江大学侯廷军教授（点击查看介绍）团队提出了计算生物活性指纹（Computational Bioactivity Fingerprint，CBFP），并对其骨架跃迁能力进行了回顾性验证和前瞻性探索。

图1. 计算生物活性指纹具有良好的骨架跃迁潜力

CBFP是化合物分子在832个候选药物靶点QSAR模型上预测生物活性的二进制编码。以ChEMBL和BindingDB为数据源，共收集81万活性数据用于模型构建，每个靶点至少包含100个分子以覆盖足够的化学空间。组合使用多种机器学习方法（RF，AdaBoost和GBM）和化学描述符（CATS，MACCS, MOE2D）针对每个靶点数据集训练分类模型，这些模型的预测准确性主要在75.9−98.5％的范围内。使用这些模型对化合物分子进行活性预测，以每个靶点多个预测活性的算数平均值作为该靶点的共识活性，整合得到一个832位的特征向量，再转换为标准二分类指纹即为CBFP。

使用相似性搜索的方法对CBFP和其他化学表征的骨架跃迁能力进行回顾性验证。在多个查询数据集和筛选数据集上，CBFP的骨架回收率优于化学表征，显著改善了新颖骨架的排名。在针对PARP-1抑制剂的前瞻性探索中，35个具有新颖骨架的命中化合物进行了生物测试，其中25个显示出细胞增殖抑制活性，3个化合物的细胞抑制活性优于阳性对照药奥拉帕尼。最有效的6号化合物针对PARP-1的IC₅₀为0.263 nM，可以作为进一步药物化学优化的起点。这些结果证实了CBFP在探索新颖骨架和拓展现有药物化学空间方面具有很大的潜力。

该成果近日发表于Journal of Medical Chemistry，中南大学硕士研究生熊国丽和赵越为论文第一作者，中南大学曹东升教授和浙江大学侯廷军教授为共同通讯作者。

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Computational Bioactivity Fingerprint Similarities To Navigate the Discovery of Novel Scaffolds

Guo-Li Xiong, Yue Zhao, Lu Liu, Zhong-Ye Ma, Ai-Ping Lu, Yan Cheng, Ting-Jun Hou*, and Dong-Sheng Cao*

J. Med. Chem., 2021, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00234

导师介绍

曹东升

https://www.x-mol.com/university/faculty/55342 

http://www.scbdd.com 

侯廷军

https://www.x-mol.com/university/faculty/70783 

http://cadd.zju.edu.cn