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港大开发新探针用于超级细菌的快速双模式检测

注:文末有研究团队简介及本文科研思路分析


抗生素常用于消灭或防止细菌生长,因此能医治因细菌感染而引起的疾病。然而,人类近数十年过份依赖和滥用抗生素,导致耐药性细菌出现。耐药菌在全球以倍数增长,在医院及社区爆发,为人类带来极大威胁。由耐药菌引起疾病的病征与普通细菌感染无异,令医生难以判断并处方合适的抗生素。现今惯常做法为先以一线抗生素作治疗,如病人服用后未见好转才转用二线或三线较强力的药物。但此做法耗时,如病人未能及时得到适当的治疗,感染有机会快速恶化并引致严重后果。


盘尼西林类抗生素(β-内酰胺类抗生素)已被人类使用了接近一个世纪,其衍生出来的抗生素超过20款,为现今最常用抗生素的类别。碳青霉烯类抗生素为其中一款,由于它的广谱性及强劲药效让它被誉为“最后一道防线”抗生素。但近十年,部分超级细菌能产生碳青霉烯酶,并能迅速降解几乎所有盘尼西林类抗生素,因此亦对碳青霉烯类抗生素有抗药性。


为对抗这些超级细菌,香港大学杨丹教授(点击查看介绍)课题组研发了快速检测试剂以测试病人是否感染产碳青霉烯酶的抗药性细菌,由此希望能及早把病人隔离以阻隔传染链,及尽早提供合适药物以作治疗。


杨丹团队通过化学生物学的方法,证明了一个在碳青霉烯上的结构会对碳青霉烯酶起了关键的辨认用途。基于这项发现,他们成功挑战让探针具备检测各临床相关碳青霉烯酶的能力,同时该探针具备极高选择性,只会与碳青霉烯酶反应,因此能够成功应用于检测超级细菌。

无需任何复杂的细菌培养过程,仅仅需要把样品与新型探针在缓冲溶液中混合均匀,产碳青霉烯酶的超级细菌会在十五分钟内与探针反应并作出颜色改变,比目前已经获批上市的测试试剂盒快八倍,而且更加灵敏、准确。除此以外,团队成功运用探针应用于检测含有超级细菌的尿液,由此可见检测不会被复杂的样品干扰,在临床应用方面也极具潜力。这些实验提供了一个便捷的方法用于快速检测泌尿道感染病人是否带有超级细菌。


此项研究提供了一个快速,容易操作以及便宜的检测试剂加快医生判断病人是否带有产碳青霉烯酶的耐药性细菌,以加快治疗病人的同时降低超级细菌传播的机会,有助于临床处方及抗生素管理。研究成果申请了专利,并于近日发表在国际学术期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society )。香港大学杨丹教授为文章通讯作者,马至弘博士为该文章的第一作者,伍敬禧博士、任宪章博士、何柏良医生、高一村教授也做出了重要贡献。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Rapid Broad Spectrum Detection of Carbapenemases with a Dual Fluorogenic-Colorimetric Probe

Chi-Wang Ma, Kenneth King-Hei Ng, Bill Hin-Cheung Yam, Pak-Leung Ho, Richard Yi-Tsun Kao, and Dan Yang*

J. Am. Chem. Soc., 2021143, 6886–6894, DOI: 10.1021/jacs.1c00462


杨丹教授简介


杨丹教授为香港大学晨兴化学生物学讲席教授和化学讲座教授。她于1985年毕业于复旦大学,于哥伦比亚大学获得硕士学位及普林斯顿大学获得博士学位,并于哈佛大学接受为期两年的博士后培训。杨教授从1993年开始在香港大学从事有机化学和化学生物学的独立研究课题组。


研究领域包括

1)开发荧光/化学发光探针,用于分子检测和活细胞中活性氧,脂质,DNA,代谢产物和酶的成像,以研究氧化还原生物学和人类疾病。

2)开发用于蛋白质和核酸的新型分子探针,以研究与它们的功能有关的表观遗传学变化。

3)开发合成离子通道,并探索其在消除癌症干细胞和耐药菌中的生物学应用。


https://www.x-mol.com/groups/DanYangLab 


科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:抗药性细菌在全球肆虐,然而大药厂缺乏动力研发新型抗生素。我们希望从检测角度出发,以更快捷,廉价的方法,优化抗生素的临床用药,避免抗生素滥用,以对抗超级细菌快速扩散。近年发展的快速检测依赖即时聚合酶链式反应(RT-PCR),但诊断检验需要昂贵试剂及仪器,而结果并不能反映抗药性的程度。另一方面,传统医疗化验细菌程序繁复需时,需要上数天的时间来培养细菌并确认抗药性细菌的敏感性。而每多一天的延误,对病人全活率会带来极大的挑战。由此本团队目标为研发出快速检测试剂并希望能大大减低测试产碳青霉烯酶超级细菌所需的时间,以及早为病人提供合适的治疗方案。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:本项研究中最大的挑战是设计合适的分子并具备高选择性地检测碳青霉烯酶。现今已发现了数百款 β-内酰胺酶,但只有其中部分是超级细菌会产生的。由此探针要选择性地与碳青霉烯酶反应是非常具挑战性。我们通过精准设计探针分子,控制β-内酰胺类分子的取代基,最终发现了一种特定立体化学能更加容易被碳青霉烯酶区分,由此设计出探针。同时,碳青霉烯类分子结构在水溶液中并不稳定,由此在合成以至储存探针都极具挑战性。团队经过一系列的合成优化,终于成功开发出具有水溶液稳定性的探针以用于快速测试。


Q:该研究成果可能有哪些重要的应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:荧光探针带有极高的灵敏度,并能大量合成后廉价广泛地使用。为此,我们研发的探针成功于不同样本中,只以简单仪器就能成功检测到抗药性细菌。我们的研究将可应用于医学领域,并扩展到环境检测。同时,抗生素耐药性与环境细菌有着不可分割的密切相关。在环境生态中对抗生素耐药菌的检测可能会影响当地医疗系统在选择抗生素于医疗应用中的决策。这与精准医疗与可持续发展的概念联系在一起,从而使人类与微生物之间的关系更俱可持续性。


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