Angew. Chem.：自适应和动力学控制核酸G-四链体结合剂的选择性和靶向性

富含鸟嘌呤的核酸序列可以形成非典型的G-四链体二级结构，普遍存在于人类端粒和基因启动子等具有重要生物学功能的区域中。研究表明，G-四链体已成为抗癌药物开发的潜在靶点，能够结合G-四链体的小分子具有调节其相应基因表达的能力和抗肿瘤活性。然而，选择性G-四链体结合剂的开发仍面临巨大挑战。常见核酸G-四链体的靶向小分子的设计策略是设计含有大芳香平面的正电荷化合物，然而这种增强小分子对G-四链体的亲和力会导致其选择性的降低，即小分子对G-四链体的亲和力和选择性之间存在一种平衡，因此需要探索新的研究思路。另外，在结构水平上揭示G-四链体与小分子的结合过程对其相互作用机制与功能调控研究至关重要。

图1. 铂配合物选择性结合G-四链体DNA

近日，中山大学毛宗万教授（点击查看介绍）团队报道了一例能通过自适应和动力学控制（即时空控制）选择性结合G-四链体DNA的铂配合物Pt1（图1）。该铂配合物不同于传统大平面、正电性的G-四链体结合剂，是一种非平面、电中性的卡宾铂配合物。它与G-四链体结合时的自适应结构转变激活了两者间的相互结合，并通过动力学控制实现对G-四链体的选择性。团队利用NMR方法解析获得了Pt1与启动子VEGF G-四链体DNA复合物的溶液结构，结构信息显示，Pt1在G-四链体DNA作用下配位Cl^-水解、N-杂环卡宾配体自适应旋转，使Pt1转变成平面结构，激活与G-四链体DNA的相互匹配与结合，同时G-四链体DNA的结合位点发生了残基自适应重排。动力学研究表明，Pt1的Cl^-离解速率是DNA结合的速率决定步骤，Pt1结合G-四链体DNA的Cl^-离解速率比结合双链DNA和其自水解速率高2-3个数量级，从而在动力学速率上实现了Pt1对G-四链体的选择性。在细胞实验中，团队成员利用G-四链体荧光寿命探针的竞争性试验证明了Pt1可以在活细胞的细胞核中靶向G-四链体DNA，并有效抑制VEGF的mRNA和蛋白的表达。另外，活体实验进一步表明，Pt1显著抑制斑马鱼血管的生长，达到有效的抗肿瘤效果。

毛宗万教授团队首次提出了一种新的G-四链体选择性靶向的时空控制策略，即由自适应结构转变激活小分子与核酸的相互结合并由动力学控制小分子的特异选择性。不同于传统的简单结合模式，这种新的靶向模式由动力学控制，配合物的惰性配位键对选择性结合起调节作用，为G-四链体或其它生物分子的靶向小分子的开发与设计提供了新思路、新方法。

中山大学化学学院博士研究生朱博琛为论文的第一作者，刘文婷副研究员及毛宗万教授为通讯作者。该项研究工作得到了国家自然科学基金、教育部创新团队、广东省自然科学基金和中央高校基础研究经费等项目的资助。

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Selectivity and Targeting of G-quadruplex Binders Activated by Adaptive Binding and Controlled by Chemical Kinetics

Bo-Chen Zhu, Juan He, Wenting Liu,* Xiao-Yu Xia, Liu-Yi Liu, Bing-Bing Liang, Hua-Gang Yao, Bing Liu, Liang-Nian Ji, Zong-Wan Mao*

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202104624

导师介绍

毛宗万

https://www.x-mol.com/university/faculty/15322