钯催化烯烃分子间不对称氧羰基化反应

注：文末有研究团队简介及本文科研思路分析

手性β-羟基羧酸（酯）广泛存在于天然产物及药物中，也是合成化学中重要的合成子。目前应用最为广泛的策略是过渡金属催化的β-羰基羧酸酯的不对称氢化，同时醛和乙烯酮缩醛（silyl ketene acetal）的不对称Aldol反应也可以成功构建此类化合物。烯烃不仅是非常重要的基础化工产品，也是有机合成中广泛使用的合成原料，以烯烃为原料进行双官能团化来合成手性β-羟基羧酸（酯）是一种更为简洁且高效的方法。目前仅有数例烯烃的分子内不对称氧羰基化报道，而分子间的不对称氧羰基化是长期以来尚未解决的高挑战性难题。近日，中国科学院上海有机化学研究所刘国生（点击查看介绍）团队在这一领域实现了突破，他们以发展的手性吡啶-噁唑啉（Pyox）作为配体，实现了烯烃的分子间不对称氧羰基化反应。在手性配体Pyox的吡啶C-6位引入取代基增加其位阻是实现该反应的关键。

近几年来，烯烃的双官能团化逐渐成为研究的热点并且有了显著的发展。中科院上海有机化学研究所刘国生课题组长期以来从事烯烃的双官能团化研究（Acc. Chem. Res., 2016, 49, 2413）。2016年该课题组通过三价碘/钯协同催化首次实现了烯烃分子间氧羰基化反应，然而其不对称反应却始终难以突破（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 13843）。近些年来该课题组重点探索了非活性烯烃的不对称双官能团化，发现在手性吡啶-噁唑啉（Pyox）配体中的吡啶C-6位引入位阻基团可以显著提高钯催化剂的亲电性，由此发展了基于Pd(IV)化学的烯烃分子内不对称胺化等新反应（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 7415; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2392; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 2735; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 17239），并且首次实现了基于分子间不对称氧钯化的双氧化反应（Nat. Catal., 2021, 2, 172, 点击阅读详细）。在此研究的基础上，近日该课题组发展了钯催化烯烃分子间不对称氧羰基化反应，实现了优秀的区域选择性和对映选择性。

该反应体系具有非常宽广的底物普适性和官能团兼容性，对于各种简单的烯烃和取代的烯烃都可以实现高对映选择性转化，并且能够对药物分子进行后期修饰。值得注意的是，对于分子内多烯烃底物，该体系显示出对单取代非活性端烯的专一反应性，为多烯烃化合物的高区域选择性氧羰基化提供了一个有效的方法。

作者对该反应体系的实用性和合成应用进行了考察。首先，手性底物能够在不同构型的配体下进行转化，并且显示出优秀的对映选择性调控。同时，反应对双端烯底物有很好的反应性，能够以优秀的产率和ee值得到双氧羰基化产物。其次，该反应能够以2 mol%的催化剂用量进行克级规模转化，得到优秀的产率（91%-93% yield）和对映选择性（96% ee）。产物可以进行一系列转化，得到有用的有机合成中间体。最后作者利用该方法高效简洁地完成了天然活性分子(-)-Erythrococcamide B的不对称合成，显示出潜在的合成应用价值。

在该工作中，刘国生研究员团队基于钯/吡啶-噁唑啉体系实现了首例烯烃分子间的不对称氧羰基化反应。该体系简单温和，操作简单，对空气和水不敏感，为手性β-羟基羧酸的合成提供了一种高效的新路径。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是中国科院上海有机化学研究所博士后田兵。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Asymmetric Palladium-Catalyzed Oxycarbonylation of Terminal Alkenes: Efficient Access to β-Hydroxy Alkylcarboxylic Acids 

Bing Tian, Xiang Li, Pinhong Chen, Guosheng Liu

Angew. Chem. Int. Ed., 2021, DOI: 10.1002/anie.202104252

刘国生研究员简介

刘国生，中国科学院上海有机化学研究所研究员、金属有机化学国家重点实验室副主任、博士生导师、课题组长。1995年南京理工大学本科毕业，1999年中科院大连化物所硕士毕业，2002年在中科院上海有机所获博士学位，随后分别在美国Lehigh大学、Wisconsin-Madison大学进行博士后研究。2007年作为中科院百人计划回国，在上海有机所开展独立研究工作。独立工作以来已在Science、Nature、Nature Catalysis, J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. Chem.等国际著名刊物上发表通讯作者论文100余篇。先后获第一届均相催化青年奖（2011）、国家杰出青年基金（2012）、Asian Core Program Lectureship Award（Japan and Singapore, 2012），Thieme Chemistry Journal Award （2012），科技部中青年科技创新领军人才（2016），上海市优秀学术带头人（2017），上海市领军人才（2017），中国化学会-巴斯夫青年知识创新奖（2017），国家万人计划科技创新领军人才计划（2017），德国洪堡基金会Friedrich Wilhelm Bessel Research Award（2019）、上海市自然科学奖一等奖（第一完成人，2019）等。

刘国生

https://www.x-mol.com/university/faculty/15593 

课题组主页

http://guoshengliu.sioc.ac.cn/group/ 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：我们课题组长期从事烯烃的高效转化研究尤其是烯烃的双官能团化反应。课题组近些年重点探索了非活性烯烃的不对称双官能团化，在完成了一些列分子内反应之后，我们将研究推向更具挑战性的分子间反应。基于前期发展的分子间不对称氧钯化反应，我们实现烯烃的双氧化，并将此体系推进到氧羰基化反应。烯烃分子间的氧羰基化反应也仅有我们课题组2016年报道过，其不对称反应始终难以突破。因此我们课题组基于最近发展的烯烃分子间不对称氧钯化，结合插羰反应来展开探索，在机理上是合理可行的。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：在条件优化中我们一直以乙酸为亲核试剂，在最优条件下进行底物拓展时发现乙酸对各类烯烃并不具有普适性，因此我们又筛选了一遍不同种类的酸，最终发现2-乙基丁酸是非常好的亲核试剂，能够对不同烯烃都得到很好的对映选择性。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该研究成果能够为合成工作者提供一种简单高效的方法来制备β-羟基羧酸。相对于传统的β-羰基羧酸酯的不对称氢化，我们的体系官能团兼容性更好，而且原料烯烃也廉价易得，反应所需的实验条件简单。同时该成果用到的手性吡啶-噁唑啉配体能够为其他类型的不对称反应发展提供启发与推动作用。