基于受体色谱的中药活性成分筛选和结构修饰新策略

注：文末有本文科研思路分析

如何发现中药等复杂体系中药物活性成分，并对其进行结构修饰获得高活性成分是创新药物研发过程的瓶颈问题。近日，西北大学赵新锋教授（点击查看介绍）团队以受体色谱筛选所得活性成分酚酸类化合物为例，报道了一种采用DNA编码技术对活性成分进行结构修饰，经受体色谱再次筛选获得高活性成分的新策略（图1）。

受体色谱是该团队通过在线融合体内药物与受体识别高特异性和色谱技术分离能力，提出并建立的一种新型色谱技术。其原理是基于锁-匙配对特征的药物活性成分在固定化受体表面色谱保留与在线洗脱，其内涵是药-靶识别高特异性和色谱高效分离的同步动态体现，其外延是固定相功能性和靶向性的清晰表达；其优越性是特异性强、稳定性好、药性特征清晰，能实现复杂体系中高活性成分的快速筛选、分离与鉴定。

DNA编码技术是新药研发的前沿技术，可通过简单几步反应在短时间内创造海量新化合物，显著提升目标成分的结构修饰效率。该文以酚酸类成分为对象，将DNA编码技术引入至酚酸类化合物的结构修饰中，合成了含有32000个化合物的DNA编码酚酸衍生物库，经血管紧张素II 1型受体色谱筛选和活性评价，发现了具有显著降血压作用的候选药物分子，克服了现有中药和DNA编码化合物库活性成分筛选方法假阳性率高、周期长和后期研究风险大等不足，有望形成中药活性成分结构修饰和筛选新策略，对高效创新药物研发具有积极作用。

该团队将DNA编码化合物库技术引入酚酸类中药活性成分的结构修饰，合成了含有32000个化合物的DNA编码酚酸衍生物库。采用固定化AT₁R对合成的DNA编码酚酸衍生物库进行靶向活性成分筛选，发现了7个富集指数高于20的活性成分。经体外和体内药效学评价，获得了具有显著降压活性的化合物hit 1（图1）。

图1. 血管紧张素II 1型受体靶向活性成分筛选示意图

上述研究近日发表于Journal of Medicinal Chemistry，西北大学博士生梁琦和西安交通大学贺建宇副教授为论文共同第一作者，西北大学赵新锋教授为论文通讯作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Selective Discovery of GPCR Ligands within DNA-Encoded Chemical Libraries Derived from Natural Products: A Case Study on Antagonists of Angiotensin II Type I Receptor

Qi Liang, Jianyu He, Xue Zhao, Yan Xue, Haiyue Zuo, Ru Xu, Yan Jin, Jing Wang, Qian Li, and Xinfeng Zhao

J. Med. Chem., 2021, 64, 4196–4205, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00123

导师介绍

赵新锋

https://www.x-mol.com/university/faculty/301996 

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：中药是我们民族珍贵的财富，我们团队长期从事中药活性成分筛选与开发方面的研究工作，在受体色谱药物活性成分筛选技术的创建及应用方面形成了鲜明的特色。但是传统的中药活性成分的结构修饰具有反应体系大、开发效率低等不足，因此我们结合目前先导化合物开发的前沿技术—DNA编码化合物库，以实现基于中药活性成分的先导化合物的高效开发。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：该研究将DNA编码技术成功应用于酚酸类中药活性成分的结构修饰，结合受体色谱技术，实现了受体靶向活性成分的高效筛选。我们相信该研究能够为基于中药活性成分的先导化合物的研发提供通用策略，为中药创制提供一种可行的、高效的研发策略，并对相关领域的发展产生推动作用。