脱羧"双子星"：Baran组继Science一周后又发Nature

继一周前在Science 上报道脱羧-硼化反应之后（点击阅读详细），美国斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Phil S. Baran教授（点击查看介绍）团队又在Nature 上发表了镍催化剂作用下的脱羧-烯基化反应。在对该反应展开讨论以前，咱们先简单回顾一下Science 那篇关于脱羧-硼化反应介绍的内容。脱羧-硼化反应首先将不同烷基羧酸底物转化为具有氧化还原活性的酯（N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯，以下简称RAE），随后通过预先混合NiCl₂·6H₂O与联吡啶配体制备得到镍催化剂，以常见的B₂Pin₂作为硼源在温和的条件下高选择性得到了烷基硼酸酯。该反应不仅具有良好的底物普适性，在不同天然产物的后期修饰中也表现出极大的优势。他们还利用这一方法制备了人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的硼酸衍生物，并由此发现得到的衍生物相比于母体具有更强的药效。

图1. Baran发展的脱羧-硼化反应。图片来源：Science

再看Nature 这篇关于脱羧-烯基化反应的报道，其初衷是为了解决固醇化合物进行烯基衍生化时步骤繁琐的问题。如下图所示，反应以固醇类羧酸底物1为原料合成相应的烯基衍生物2，经典的途径需要经历羧基与羟基的保护基修饰、酯基还原后再氧化、Wittig反应以及消除羟基的保护基后再进行乙酰化等七个常规步骤。为了实现关键的烯基化反应，底物需要调整氧化态以适应Wittig转化，其间还涉及了多步保护基策略。这一繁冗的过程不仅大大降低了合成的效率，而且仅适用于制备相应的三取代烯烃，对于R取代基的多样化修饰产生了很大的限制。

图2. 传统的烯基官能团化过程。图片来源：Nature

以往发展的烯化过程包括Wittig反应、Horner–Wadsworth–Emmons反应、Peterson反应、Tebbe反应以及Julia烯化反应等，随后不同研究工作者对以上反应进行改良，但适用条件仍旧存在着不同程度的限制。烯烃复分解反应则打破了传统有机合成的格局，将烯烃形成与过渡金属催化的过程结合起来，提高了不同烯烃官能团化的合成效率。以上方法均是通过在分子骨架中直接构筑C=C双键实现烯基的引入，于是作者设想能否以结构多样、普遍存在的原料出发，与不同结构的烯基衍生物通过后期修饰的方式发生偶联。这样一来避开了直接在复杂结构的分子上进行烯基官能团化操作，使合成路线的设计更加灵活，与此同时也将极大地丰富引入烯基构型的多样性。

烷基羧酸在自然界中广泛存在且结构多样，结合镍催化剂作用下的脱羧-硼化反应，本文报道的脱羧-烯基化反应依旧利用相似的反应途径，作者以哌啶羧酸作为模板底物，同样先将其转化为相应的RAE，随后在镍催化剂的作用下发生脱羧，与预先制备的烯基锌试剂偶联得到目标产物。与脱羧-硼化反应略有不同的是，作者发现使用四氯-N-羟基邻苯二甲酰亚胺（TCNHPI）构建具有氧化还原活性的酯相比于未发生氯取代的母体（NHPI）具有更好的反应效果，并选用对水更为稳定的Ni(acac)₂•xH₂O与联吡啶配体混合得到镍催化剂。该过程仍旧可以通过一锅法实现，且对部分底物还可以实现铁催化剂体系的脱羧-烯基化过程。

图3. 脱羧-烯基化反应。图片来源：Nature

正如前文所提及的，该反应其中一个优点是只要能够实现相应烯基锌试剂的制备，烷基羧酸便可以与所有可能想到的烯基片段进行偶联。另一方面，传统的烯烃官能团化反应常常需要结合底物的分子环境以及不同烯基化反应的机理实现预期的烯烃分子构型，而该脱羧-烯基化过程中C-C键的构建不涉及烯烃部分的立体化学，且反应时不会发生异构化，相比于在分子骨架中直接构筑C=C双键可操作性大大增强。因此控制烯基锌试剂的立体构型实现其高立体选择性便显得尤为重要。以往开展的炔烃金属-氢化（如锆-氢化）反应可以得到立体选择性较为理想的烯基金属试剂，经与锌金属中心转金属化便可以得到烯基锌试剂。除此之外，有机锌试剂的研究专家Paul Knochel设计了一系列高效制备有机锌试剂的方法用于交叉偶联反应，其中包括通过活化的锌粉直接对烯基卤化物进行氧化加成得到高选择性的烯基锌试剂，可以很好地适用于该脱羧-烯基化反应。

图4. 不同类型底物的适用性考察。图片来源：Nature

作者不仅尝试了不同简单底物的烯基官能团化修饰，还设计了多种类型的（如类固醇、聚酮、萜烯、维生素等）天然产物参与反应，并与以往构建C=C双键的合成方法进行比较。我们再来回顾一下本文提到的固醇类羧酸底物1为起始原料出发合成相应的烯基衍生物2，相比于以往的七步反应，利用新开展的方法仅需要经历羟基乙酰化、脱羧-烯基化两个步骤便得以高效地实现。对于其他天然产物的烯基化过程，该方法的引入均在合成步骤的简化方面取得了不同程度的效果，与此同时，部分目标产物的立体选择性明显提高，在此不一一赘述。

图5. 天然产物的烯基官能团化修饰。图片来源：Nature

——小结——

我们来对比一下这两篇文章的投稿信息。Science 那篇关于脱羧-硼化反应的文章，送审时间为今年1月12日，接收时间为3月23日，在线发表时间为4月13日；而Nature 这篇关于脱羧-烯基化反应的文章，送审时间为去年12月23日，接收时间为3月20日，在线发表时间为4月19日。另外，除了Baran教授，以上两项工作的主要完成人员相差很大，由此可以推测脱羧-硼化与脱羧-烯基化反应的研究应该是并驾齐驱地进行，几乎在同一时间完成实验、撰写论文并投稿送审。有意思的是，这并不是Baran团队首次在短时间内接连于顶级刊物上发表论文，去年他们就在两天之内相继于Nature 和Science 上报道了两项工作：Nature 上报道的是氧化烯丙位碳氢键（C-H键）的电化学方法（点击阅读详细），Science 上报道的是烷基-烷基交叉偶联方法（点击阅读详细）。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Decarboxylative alkenylation

Nature, 2017, DOI: 10.1038/nature22307

导师介绍

Phil S. Baran

http://www.x-mol.com/university/faculty/668

（本文由夜若岚尘供稿）

X-MOL有机领域学术讨论QQ群（450043083）