最近登上Nature、Science的抗新冠化合物

SARS-CoV2病毒是引起此次新冠疫情的元凶，虽然瑞德西韦被FDA批准用于治疗新冠，虽然国内外已经有疫苗获批上市，但科学家并没有停止开发消灭新冠病毒药物的脚步。前不久，Nature 期刊在线发表了香港大学的Ren Sun和Kwok-Yung Yuen等学者与美国合作者Sumit K. Chanda等人的研究成果 ^[1]，他们发现在实验动物中抗麻风药物氯法齐明（clofazimine）对SARS-CoV-2表现出强大的抗病毒活性，并能缓解与重症COVID-19相关的过度炎症反应，整个研究过程更是以瑞德西韦为阳性对照给出了详尽的药理学研究。

氯法齐明（clofazimine）的化学结构

与这篇Nature 相隔不久，四川大学杨胜勇教授、雷剑教授与中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员等人在Science 发表文章，报道了他们研制的抗SARS-CoV-2的新化合物。与上文提及那篇Nature 文章的“老药新用”策略有所不同，这篇文章是一篇经典而系统的药物化学驱动型文章，报道的是全新的化学结构。今天本君就为大家分享一下这篇论文。

这篇Science 工作的核心莫过于化合物分子结构的设计，作者采用的是经典的基于靶点药物设计思路。SARS-CoV2主蛋白酶（M^pro）被认为是开发抗新冠病毒药物的理想靶点，他们基于对其晶体结构的分析，针对靶点口袋的4个位点设计分子结构。首先，他们确定使用共价抑制剂的主基调，参考文献报道的醛基与靶点Cys145残基的共价作用对抗病毒活性的必须性。在结构上，他们还选择了已上市的抗丙肝病毒药物Boceprevir和Telaprevir的双环结构，恰好占据靶点的S2区域。最后，他们分析了靶点S4区域的氨基酸残基，决定在分子的P3区域引入调节药代动力学性质的基团。

图片来源：Science

在上述药物化学研究思想的指导下，作者设计并合成了32个分子（MI01-MI32）。在酶学实验中，24个化合物对SARS-CoV-2 M^pro的IC₅₀在10-100 nM之间，3个化合物的IC₅₀小于10 nM（MI-21、MI-23和MI-28）。作者进一步制备了M^pro与MI-23的共晶。共晶数据给出的结合模式与作者最初的化合物设计思想一致。

图片来源：Science

随后，作者在细胞水平上评价了这些化合物。让人有些遗憾的是，酶学实验活性最好的三个化合物在这轮比拼中惨遭淘汰，不过，以MI-09为代表的6个化合物脱颖而出，在细胞水平上展现了良好的活性。

图片来源：Science

在进行动物水平的药效评价之前，作者又对活性不错的化合物进行了药代动力学研究，发现MI-09和MI-30的生物利用度相对不错，达到了口服给药的要求。另外，作者还评价了MI-09和MI-30的急性毒性和为期一周连续给药毒性。结果显示，两个化合物具有一定的安全性，这也在一定程度上回答了使用醛基的安全性问题。在此基础上，作者确定了动物药效实验的给药剂量，并以hACE2转基因小鼠为模型评价化合物的药效。最终，在模型小鼠上可以观察到MI-09和MI-30在多个指标上对疾病小鼠的治疗作用。

图片来源：Science

本君觉得，这篇文章充分体现了理性药物设计（rational drug design）的特点，在前人报道的靶点结构基础上，结合上市药物的部分片段，精准设计药物分子，在获得活性分子后又利用小分子-蛋白共晶技术验证了当初的化合物设计思想。随后，稳扎稳打按照新药开发的节奏一轮一轮闯关，最终获得候选化合物。至于他们发现的这些化合物能否顺利获批临床试验，还需要更全面的安全性评价，毕竟醛基这种结构能和很多蛋白发生共价结合，7天的单次重复给药毒性评价时间略短。希望这两个化合物能够在更系统更全面的毒性评价中胜出。

说到底，这些论文的成果早日转化，治疗新冠病毒特效药的早日推出，才能让我们更有底气彻底打败新冠病毒。加油！

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

SARS-CoV-2 M^pro inhibitors with antiviral activity in a transgenic mouse model

Jingxin Qiao*, Yue-Shan Li*, Rui Zeng*, Feng-Liang Liu*, Rong-Hua Luo*, Chong Huang*, Yi-Fei Wang*, Jie Zhang, Baoxue Quan, Chenjian Shen, Xin Mao, Xinlei Liu, Weining Sun, Wei Yang, Xincheng Ni, Kai Wang, Ling Xu,, Zi-Lei Duan,, Qing-Cui Zou, Hai-Lin Zhang,, Wang Qu, Yang-Hao-Peng Long, Ming-Hua Li, Rui-Cheng Yang, Xiaolong Liu, Jing You, Yangli Zhou, Rui Yao, Wen-Pei Li, Jing-Ming Liu, Pei Chen, Yang Liu, Gui-Feng Lin, Xin Yang, Jun Zou, Linli Li, Yiguo Hu, Guang-Wen Lu, Wei-Min Li, Yu-Quan Wei, Yong-Tang Zheng†, Jian Lei†, Shengyong Yang†

Science, 2021, 371, 1374-1378, DOI: 10.1126/science.abf1611

参考资料：

1. Clofazimine broadly inhibits coronaviruses including SARS-CoV-2. Nature, 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-03431-4

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03431-4 

（本文由乐只君子供稿）