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Curcusone天然产物的全合成及其抗癌作用机制研究:重要的一步

天然产物在药物研发中起着必不可少的作用,但是天然产物的复杂结构、稀有含量和未知的作用机制是天然产物药物研发中经常遇到的瓶颈问题。全合成常被用来提供生物活性测试所需的关键原料、类似物和化学探针,从而全面释放目标天然产物在新药研发中的潜力。天然产物curcusone A-D及其家族成员分子是从大戟科落叶灌木麻风树(小桐子)中分离得到的一种独特的二萜类化合物(图1A)。Curcusone A-D最早由美国哈佛大学Jon Clardy教授课题组于1986年分离鉴定,其在结构上具有与daphnane和tigliane二萜相似的[6−7−5]三环骨架。该类天然产物具有良好的抑制癌细胞生长和扩散的生物活性,但其作用机制不明,而且从麻风树中提取和纯化难度大,其复杂的结构也对其类似物的半合成造成了极大的困难。近四十年来,虽然有课题组对curcusone A-D的全合成进行了尝试,但是其全合成直到最近才由美国普渡大学化学系和癌症研究中心的代明骥点击查看介绍)课题组完成(代明骥教授课题组招聘博士后,详情请见文末)。该课题组不仅完成了curcusone A-D的首次全合成,而且合成了curcusone D的化学探针,并通过与美国Scripps研究所的Alexander Adibekian教授课题组合作成功找到了癌基因蛋白BRAT1作为其关键作用靶点。


代明骥课题组首先由李勇博士在2017年完成了curcusone I和J的初始报道结构的全合成(图1B;Angew. Chem. Int. Ed.201756, 11624,点击阅读详细),但是他们发现curcusone I和J的初始报道结构有误,需要进一步修正。他们原本打算通过其合成的curcusone I或者J来合成得到Curcusone A-D,但是发现把初始报道的curcusone I或者J转化成curcusone A-D并非易事,而且其合成路线已过于冗长,并不利于促进curcusone天然产物相关的药物研发,于是他们重新设计了合成路线,开启了curcusone A-D的全合成工作。经过不懈的努力和尝试,该课题组的崔成森博士最终完成了curcusone A-D的首次全合成工作。他们的合成高效简洁,通过9步就完成了curcusone A和B的全合成,10步完成了curcusone C 和D的全合成以及12步完成了dimericursone A的全合成。


他们的合成始于便宜易得的单萜天然产物(S)-(-)-紫苏醛,一种常用的食物香料和添加剂。其合成路线概括如下(图2),关键步骤包括 Claisen重排来构建C9-C10碳碳键及相应的立体化学和三氯化铁促进的串联反应来一步生成[6−7−5]三环骨架并得到关键中间体A。通过对关键中间体A进行进一步修饰,他们成功完成了curcusone A-D和dimericursone A的首次全合成。通过把curcusone C和D转化成dimericursone A,他们也提供了直接实验证据来支持其生物合成途径的猜想:即通过Diels-Alder反应生成二聚体再消除脱去一分子一氧化碳。


为了进一步研究curcusone天然产物的抗癌作用机制,作者进一步合成了可用于点击化学的curcusone D炔烃衍生物C(图2)作为化学探针。通过与Scripps研究所的Alexander Adibekian教授课题组合作,利用化学蛋白质组学,他们发现之前一直被认为是“不可成药靶点”的癌基因蛋白BRAT1(BRAC1-associated ATM activator)是curcusone D的关键细胞内靶向蛋白,而且curcusone D可通过其分子内独特的Michael受体与BRAT1蛋白生成可逆的共价键。利用curcusone D作为史上首例BRAT1蛋白小分子抑制剂和对BRAT1进行基因消除,作者进一步发现和证实小分子抑制或者基因消除癌细胞中的BRAT1蛋白,可以抑制癌细胞生长,减少癌细胞迁移扩散,并让癌细胞对导致DNA破坏类抗癌药物更加敏感。BRAT1是DNA损伤应答和DNA修复的关键调节蛋白,抑制DNA损伤应答蛋白是目前新颖抗癌药物研发的热点和重点。Curcusone D作为第一个已知的BRAT1蛋白小分子抑制剂,在抗癌药物研发上有着巨大的潜力。该全合成为进一步开展与curcusone相关的药物化学和化学生物学研究铺平了道路,是curcusone抗癌药物研发漫长旅途中重要的一步。


这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上,共同第一作者为普渡大学的崔成博士和Scripps研究所的博士研究生Brendan G. Dwyer。普渡大学对该研究成果申请了专利保护。该文也为著名有机化学大师Samuel J. Danishefsky 教授的85岁生日献礼。


原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Total Synthesis and Target Identification of the Curcusone Diterpenes

Chengsen Cui,$ Brendan G. Dwyer,$ Chang Liu, Daniel Abegg, Zhong-Jian Cai, Dominic G. Hoch, Xianglin Yin, Nan Qiu, Jie-Qing Liu, Alexander Adibekian*, and Mingji Dai* 

J. Am. Chem. Soc., 2021143, 4379–4386, DOI: 10.1021/jacs.1c00557


代明骥博士简介


代明骥,四川彭州人,美国普渡大学化学系和癌症研究中心教授。2002年毕业于北京大学化学与分子工程学院,2002年至2004年在北大杨震教授和陈家华教授课题组做助理研究员,2009年在美国纽约哥伦比亚大学取得博士学位,师从Samuel J. Danishefsky 教授,2009年至2012年在美国哈佛大学和Broad研究所Stuart L. Schreiber教授课题组从事博士后研究,2012年8月起就职于普渡大学,2018年获得终身教职,2020年晋升为正教授,现任普渡大学化学系Organic Division Chair。研究领域主要包括发展高效新颖的合成方法和策略来对具有复杂结构和显著生物活性的天然产物进行全合成、药物化学和化学生物学研究。


课题组主页:

http://www.chem.purdue.edu/dai/ 

https://www.x-mol.com/university/faculty/123 


代明骥教授课题组招聘博士后

https://www.x-mol.com/news/569028 

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