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Curcusone I和J的全合成研究:一次尚未走完的旅程

注:文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析


萜类天然产物是自然界最为庞大、也最具多样性的次级代谢产物之一。伴随着波澜壮阔的文明进程,人类利用天然产物的历史至少可以追溯至几千年前的埃及和中国。作为一类重要的二萜类天然产物,rhamnofolane/tigliane/daphnane(图1)主要分离自瑞香科和大戟科植物,具有共同的5/7/6三环骨架结构。该类天然产物具有新颖且挑战性的复杂结构以及一系列显著的抑制癌细胞生长、蛋白激酶调节以及刺激神经生长等生理活性。近四十年来,已有近二十个课题组对其全合成进行了深入的研究。遗憾的是,对于该类天然产物全合成的报道仍然屈指可数。近日,普渡大学(Purdue University)代明骥课题组的李勇博士以新颖的金催化串联反应为核心策略,首次成功合成了Curcusone I和J的初始报道结构

图1. rhamnofolane/tigliane/daphnane二萜类天然产物的代表性结构


基于前人的工作和对目标分子结构的详细分析,李勇博士和代明骥教授创造性地设计了以金催化构建呋喃、呋喃-联烯的[4+3]环加成串联反应以及Diels-Alder反应为主的关键策略,以期高效快速地合成目标分子的5/7/6三环骨架。经过不懈的探索,他们确定其最终合成路线如下(图2):首先,金催化串联反应的前体可以通过钯催化的Sonogashira反应合成。基于作者对该金催化串联反应的细致研究,其关键反应在最优条件下(JohnPhosAuNTf2)顺利进行,能以46%-58%的收率实现对目标5/7并环产物的克级制备。值得一提的是,该串联反应条件温和、官能团兼容性好,不同侧链、不同环系甚至季碳中心均可得到中等到良好的收率。随后选择性的硼氢化氧化、烯丙位C-H键氧化等官能团转化高效地将金催化串联反应的产物转化成富电子的二烯,进而与丙烯酸甲酯进行Diels-Alder环加成反应,构建关键的六元环系。至此,作者通过十步反应,高效地构建了目标分子的5/7/6关键环系结构。随后,经过对六元环的官能团修饰和引入五元环上的甲基,作者成功完成了初始报道的目标化合物Curcusone I和J的全合成。合成的Curcusone I和J的谱图与报道的天然产物的谱图有很大差异,说明报道的结构需要进一步修正。

图2. 基于金催化串联反应的Curcusone I和J初始报道结构的全合成


该全合成工作的意义如下:(1)为实现目标分子的合成,作者发展了一种新颖高效的金催化串联反应,条件温和、官能团兼容性好,为复杂的并环和桥环结构的构建提供了新的工具;(2)基于作者新发展的金催化串联反应,目标天然产物的核心5/7/6骨架可以高效快速地制备,合成路线能方便地实现该类天然产物类似物的合成,从而为其进一步的生理活性研究打下坚实的基础;(3)该合成确认了天然产物Curcusone I和J的结构鉴定尚需修正,相关工作仍在进行之中。


这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上。


该论文作者为:Dr. Yong Li, Prof. Mingji Dai

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或点此查看原文):

Total Syntheses of the Reported Structures of Curcusones I and J through Tandem Gold Catalysis

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 11624, DOI: 10.1002/anie.201706845


作者简介


李勇(上图左)本科毕业于中国农业大学,博士研究师从北京大学杨震教授和陈家华教授,并于2013年获得博士学位,现于代明骥课题组从事博士后研究。


代明骥(上图右)于2002年在北京大学取得学士学位,并继续留在杨震教授和陈家华教授课题组从事研究至2004年,随后在纽约哥伦比亚大学攻读博士学位,师从Samuel J. Danishefsky教授,并在2009年取得博士学位,此后前往哈佛大学和Broad研究所Stuart L. Schreiber教授课题组进行博士后研究,并于2012年8月起任职于普渡大学化学系和癌症研究中心。


代明骥课题组的主要研究领域包括发展新颖高效的合成方法和策略对具有复杂结构和显著生物活性的天然产物进行全合成、药物化学和化学生物学研究,进而发掘天然产物在生物和医药中的应用潜能。该课题组近期的研究主要集中于大环内酯、生物碱和多环萜的全合成及生物活性,在相关领域发表论文50余篇,获授权美国发明专利3项,研究成果曾多次被Synfacts、X-MOL、Organic Chemistry Portal 等专题报道。代明骥教授曾获得2017 Eli Lilly Grantee Award、2017 Chinese-American Chemistry & Chemical Biology Professors Association (CAPA) Distinguished Junior Faculty Award、NSF CAREER Award、2015 Organic Letters Outstanding Author of the Year Lectureship Award以及2015 Thieme Chemistry Journal Award等。


代明骥

http://www.x-mol.com/university/faculty/123

课题组网址

http://www.chem.purdue.edu/dai/

科研思路分析


Q:这项研究最初是什么目的?或者说想法是怎么产生的?

A:如上所述,我们主要的研究兴趣为通过对复杂天然产物合成方法和策略的创新来发掘天然产物在生物和医药中的应用潜能。基于该类天然产物重要的生理活性,极具挑战性的复杂结构及研究现状,我们希望能够通过方法及策略上的创新为其合成提供新的思路和方法,从而进一步促进该类天然产物的生理活性及生理活性机制的研究。


Q:研究过程中遇到哪些挑战?

A:研究的过程中我们遇到了许多挑战。首先是如何高效地构建整个多环骨架,于是我们发展了上述金催化串联反应的策略;其次是如何引入六元环上的取代基和手性中心,经过大量反复的探索,我们最终利用经典的化学反应来解决了这些问题,但是从合成效率上还有待提高;最后就是Curcusone I和J真实结构的问题,虽然我们完成了对初始报道结构的全合成,但是还没能真正研究清楚它们的最终结构,所以还需要继续努力。


Q:该研究成果可能有哪些重要应用?哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助?

A:我们相信天然产物仍将在生物医药领域扮演重要的角色,因此我们希望该工作能够为该类天然产物在药物靶点筛选及构效关系的建立上提供支持。同时,我们也希望发展的新方法和策略能应用于其他活性天然产物的合成中。


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